当前，以抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 （CTLA-4）和程序性死亡受体1 （PD- 1）单抗类药物为代表的免疫检查点阻断 (ICB) 疗法在肿瘤治疗领域取得了重要突破，但耐药现象仍广泛存在。探寻导致ICB耐药的原因及逆转措施是目前肿瘤免疫研究领域的热点和难点。

研究者通过临床回顾性分析发现，癌症患者接受免疫治疗期间如使用过HRH1特异性抗组胺药（H1-第二代抗组胺药）则会有更好的生存预后，提示H1-抗组胺药可能增强抗肿瘤免疫。因H1-抗组胺药阻断组胺与HRH1的结合, 研究者继续分析发现， HRH1高表达与T细胞功能障碍（T cell dysfunction）密切相关，与癌症患者尤其是癌组织CTL浸润阳性（CTL⁺）患者的不良预后呈显著正相关；在免疫治疗耐药的黑色素瘤患者癌组织样本中 HRH1高表达，且高表达水平与患者不良预后相关。随后研究者进一步证实发现，HRH1主要表达在肿瘤微环境的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）上，且其配体组胺水平也在肿瘤微环境中显著增高。

通过一系列体内外实验证实，巨噬细胞HRH1可通过促进免疫拮抗点分子VISTA膜定位以及重塑巨噬细胞转录组学图谱，使TAM编程为促癌的M2样巨噬细胞，进而抑制CD8⁺ T细胞杀伤肿瘤活性，促进免疫耐药发生。体内小鼠同源移植瘤模型进一步显示，靶向HRH1可显著增强ICB疗效，逆转ICB耐药。

此外，鉴于过敏反应中也有大量组胺的释放，研究者还分析了过敏反应对癌症患者免疫治疗的潜在影响。通过构建的OVA小鼠呼吸道过敏模型，研究者发现过敏反应能明显导致免疫逃逸和免疫治疗耐药，而H1-抗组胺药能显著逆转这种情况。最后，研究者还分析发现，接受免疫治疗的癌症患者治疗前血液中组胺水平与患者免疫治疗反应率相关，组胺水平低的患者有着更好的治疗反应率。

图文摘要

总之，这项研究为免疫治疗耐药机制的阐释和逆转耐药提供了新的实验思路和依据。H1-抗组胺药大多为非处方药物，具有用药安全、价格相对低廉的特点，如能通过后续的临床试验进一步验证其联合用药的疗效，对于癌症患者的治疗将具有积极意义。此外，这一研究还同时揭示了过敏反应与恶性肿瘤之间的部分潜在联系，为两大疾病之间的关系研究揭示了冰山一角。

除MD Anderson癌症中心研究团队外，现工作于首都医科大学北京友谊医院的李琴教授(曾在MD Anderson癌症中心参与研究)、重庆医科大学附属第一医院任国胜教授、哈尔滨医科大学肿瘤医院庞达教授, 和日本顺天堂大学医学院Hideo Yagita教授均给予了项目大力的支持。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.11.002