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香港理工大学孙雷团队实现小鼠深脑区精准神经调控

已有 786 次阅读 2021-9-23 11:41 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

2021年9月22日,Advanced Science在线发表了香港理工大学孙雷团队的最新研究成果——Precise Ultrasound Neuromodulation in a Deep Brain Region Using Nano Gas Vesicles as Actuators。


该研究利用低频、低强度超声驱动纳米气体囊泡实现精准、可逆且可重复的神经调控。


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经颅超声神经调控 (Transcranial ultrasound stimulation, TUS)是一种极具潜力的新一代神经调控技术。经颅超声可以无损地穿过颅骨并被聚焦在深脑毫米级区域,在人脑功能研究和疾病治疗中显示了巨大的潜力。如何实现精准的超声神经调控,是目前重要的研究方向。目前正在发展的方法包括:超声声遗传学[1]、超声热遗传学[2]等。本文提供了一种与之并行的新方法。


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“气体囊泡 (gas vesicles (GVs))”是一种独特的可被基因编码的富含气体的蛋白质纳米结构,主要在水栖光合生物中表达,作为调节浮力的一种手段[3]。它具有独特的声学特性,近年的系列研究展示了其在超声分子影像中的巨大潜力,被认为是超声成像中的“荧光蛋白”[4]。GVs可以通过微创递送(微量注射或者超声血脑屏障开放术)以及正在发展的基因编辑技术靶向表达在特定位置或细胞内。


GVs在声场中会产生振动,研究人员尝试利用这一现象,将超声能量集中化在GVs附近,从而利用较低的超声强度就能实现对深脑区的靶向调控。研究结果表明,GVs可能不仅是超声中的“荧光蛋白”,还可能是除了机械敏感离子通道蛋白之外的一种超声中的“ChR2”,有望同时介导超声成像和刺激。

 

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图1,实验原理图。GV在超声场下振动,触发神经元表面的机械敏感离子通道开放,钙离子内流,激活小鼠深脑区神经元。


本研究首先从离体原代神经元细胞开始,利用钙成像作为研究手段,证明GV+US引发钙离子内流和神经元激活(图2a)。加入机械敏感离子通道阻断剂(RR)可使得钙反应降低,表明GV+US触发机械敏感离子通道开放,介导钙离子内流(图2b)。此外,小鼠体内研究结果表明,GV+US可以精准调控深脑区神经元,显示可逆的、可重复的钙响应,相应的神经元钙信号变化可以被Fiber Photometry (FP) 记录到,对照组则没有类似的反应(图2c)。记录的钙信号响应距超声发射的延迟时间在250 ms以内,显示出该刺激方法具有较高的时间分辨率(图2d)。研究人员检测了神经元激活标志物c-Fos,当GV注射在小鼠深脑区Ventral Tegmental Area (VTA) 时,c-Fos 的表达主要集中在VTA区域,对照组则显示很少c-Fos表达(图2e & f),这表明GV+US能够成功激活深脑区的神经元,并且具有空间靶向性。

 

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图2,GV介导US激活神经元。a) GV+US触发神经元钙内流;b) RR抑制神经元钙内流;c) FP记录VTA神经元钙离子响应(浅蓝色矩形条表示超声脉冲);d) 超声刺激到钙响应的延迟时间;e) 小鼠全脑c-Fos表达图;f) 在 脑片200 × 200 μm VTA 选区范围内c-Fos 统计结果图。


基于上述结论,研究人员展示了一种生物原性纳米气泡介导的超声波精准神经调控技术,为将来深脑神经调控的基础研究和临床应用打下了坚实的基础。


香港理工大学生物医学工程学系孙雷教授为该论文的通讯作者,博士生侯璇迪丘志海博士、和冼铨香博士为该论文共同第一作者。

 

香港理工大学生物医学工程系SUN Lab致力于生物、物理、工程交叉领域的科学问题研究,招收博士后、博士生、研究助理,研发超声神经调控的方法和工具。利用超声对神经活动和神经功能进行调控,是新兴的一种无损的脑刺激与脑调控方法,近两年来被认为与光基因技术一样极具潜力。我们将从超声对神经细胞功能和代谢角度对其机理进行深入和系统的探索,开发对特定神经元或者神经环路具有靶向特异性的精准超声调控和声遗传方法和工具,从而推进其在神经性和神经退行性疾病(如帕金森症,癫痫等)上的治疗应用。


欢迎有扎实神经行为学、神经生物学、细胞分子生物学背景的研究者。优先考虑具有光遗传,神经环路,以及神经性和神经退行性疾病相关研究,对科研有强烈的兴趣,具有扎实的英语和写作水平的研究者。有兴趣者请发送简历、成绩单和代表性科研成果至孙雷教授邮箱(lei.sun@polyu.edu.hk)。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1002/advs.202101934


参考文献

[1]. Qiu, Z. et al. Targeted neurostimulation in mouse brains with non-invasive ultrasound. Cell Reports 32, 108033 (2020).

[2]. Yang, Y. et al. Sonothermogenetics for noninvasive and cell-type specific deep brain neuromodulation. Brain Stimulation 14, 790-800 (2021).

[3]. Shapiro, M. G. et al. Biogenic gas nanostructures as ultrasonic molecular reporters. Nature nanotechnology 9, 311-316 (2014).

[4]. Farhadi, A. et al. Ultrasound imaging of gene expression in mammalian cells. Science 365, 1469-1475 (2019).




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