xiaokeshengming的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/xiaokeshengming

博文

突破!周溪/陆路合作揭示靶向病毒RNAi抑制子的抗病毒药物研发新策略

已有 795 次阅读 2021-9-23 11:38 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

中科院武汉病毒所/病毒学国家重点实验室周溪团队与复旦大学医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室陆路团队合作研究,揭示了一种以病毒RNAi抑制子为靶标的抗病毒药物研发新策略。


北京时间2021年9月22日晚23时,国际学术期刊《免疫》在线发表了这一研究成果。周溪团队方媛博士与邱洋青年研究员、陆路团队刘泽众博士为该论文共同第一作者,周溪研究员陆路研究员为共同通讯作者。


47.jpg


RNAi是一种在真核生物中高度保守的转录后基因沉默机制,同时也是一种高效的抗病毒天然免疫机制。当病毒感染宿主细胞后,病毒RNA复制所产生的dsRNA被RNAi通路关键蛋白Dicer识别,并切割成病毒来源的小干扰RNA(vsiRNA),这些vsiRNA进一步组装入RNA诱导的沉默复合物RISC,介导被感染细胞内病毒RNA的降解。同时,许多病毒通过编码病毒RNAi抑制子(Viral Suppressor of RNAi, VSR)来拮抗RNAi抗病毒免疫。


2017年,周溪团队的合作研究发现:肠道病毒EV71的非结构蛋白3A具有RNAi抑制(VSR)活性,能阻止Dicer对病毒dsRNA切割及vsiRNA产生;而缺失了3A-VSR活性的EV71突变病毒能在被感染的哺乳动物细胞与体内产生大量vsiRNA,激发RNAi抗病毒反应,从而证明RNAi作为一种抗病毒免疫在哺乳动物中依然存在,并揭示了一种人类病毒逃逸RNAi免疫的机制(Immunity 2017)。


此外,他们还发现了黄病毒(登革病毒、乙脑病毒、寨卡病毒等)、SARS-CoV-2、甲病毒、风疹病毒、丙肝病毒等多种重要人类病毒编码的VSR蛋白,并揭示其与宿主RNAi抗病毒通路相互作用的分子机制(Cell Res. 2019、Sci Adv. 2020、J Virol. 2020、Sci China-Life Sci. 2020、Virol Sin. 2020、Viruses 2021)。


在本研究中,研究团队创新性的提出了靶向VSR、从而释放RNAi抗病毒潜能的药物研发概念。他们以肠道病毒EV71为对象,针对其3A蛋白的VSR关键功能区域设计了数种VSR靶向多肽(VSR-targeting peptide,VTP)。这些VTP能与3A蛋白直接结合,通过竞争作用,在EV71感染的细胞中解除3A对RNAi的抑制,诱导大量病毒vsiRNA的产生;这些vsiRNA进而被组装入RISC,介导被感染细胞内EV71 RNA的降解,高效抑制EV71复制。


更重要的是,VTP在小鼠体内也能释放RNAi抗病毒反应,产生大量vsiRNA,抑制EV71在小鼠全身各器官的复制,拯救病毒感染导致的小鼠死亡与临床症状。同时,VTP所针对的3A蛋白上的靶点区域在多种肠道病毒的3A蛋白中高度保守,研究团队也发现VTP能抑制多种肠道病毒的复制,具有广谱抗肠道病毒活性。

48.jpg


该研究首次证实了通过VTP特异性靶向VSR,可以在病毒感染的细胞与体内有效释放RNAi抗病毒免疫,充分证明了RNAi作为哺乳动物抗病毒免疫在生理和功能上的重要性。更重要的是,从抗病毒药物研发上来说,该研究基于新的抗病毒机制,发现VSR是一类全新的药物靶标,并针对肠道病毒的VSR研发出机制上first-in-class的候选抗病毒药物,为其它重要病毒的抗病毒药物研发提供了新的思路与策略。


此外,针对肠道病毒的VTP具有很低的动物体内毒性与抗原性,较高的热稳定性与蛋白酶稳定性,有望进一步开发为治疗手足口等肠道病毒感染疾病的新型药物。同时,该项研究已申请中国、PCT及美日澳等多国发明专利。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.08.027



http://wap.sciencenet.cn/blog-3423233-1305370.html

上一篇:《自然》:赵岩/石云/张凯合作揭示谷氨酸受体GluK2的调控机制
下一篇:香港理工大学孙雷团队实现小鼠深脑区精准神经调控

0

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...
扫一扫,分享此博文

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2021-10-26 17:18

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部