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《自然》子刊新研究证实:调节性T细胞可逆转炎症反应 精选

已有 3215 次阅读 2021-8-24 10:58 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2021年8月23日晚23时,美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Alexander Y. Rudensky研究小组在Nature Immunology上发表了题为“Regulatory T cells function in established systemic inflammation and reverse fatal autoimmunity”的论文,用新的实验方法,探究了Treg在炎性反应中的动态和功能。胡玮博士和王鐘民博士为文章共同第一作者。


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调节型T细胞(Regulatory T cell, Treg)是CD4+T 细胞中的一个特殊亚群,具有广泛的免疫调节和抑制作用。自1995年被发现,Treg一直是免疫的调节领域的热点。2003年,Treg特异表达的转录因子Foxp3的发现,更是为Treg的研究提供了全新的视角和有力的工具。Foxp3Treg的分化,维持和功能都具有关键作用。Foxp3缺陷的人和小鼠因缺少Treg亚群,在出生后迅速出现强烈的自身免疫性炎症反应,证明了Treg在预防自身免疫反应中不可或缺的作用。然而,若炎症反应已经建立,Treg能否发挥作用,逆转炎症反应,恢复免疫稳态,仍然是一个众说纷纭的问题。



虽然部分基于Treg细胞移植的临床试验提示Treg对自身免疫病又有一定的缓解和治疗作用,许多研究仍然显示,在炎性反应微环境中,在强烈免疫反应和相关炎性因子的作用下,Treg可能丢失Foxp3的表达,失去免疫抑制的功能,转而促进感染过程中的免疫病理。现有的研究方法和实验模型有诸多限制,亟需新的的实验体系来更好的回答这个问题。


最新这项研究构建了一个可逆的Foxp3敲除小鼠模型,在小鼠的Foxp3编码序列前加入了一个LoxP-Thy1.1-Stop-LoxP转录终止序列,研究人员称该小鼠为Foxp3LSLFoxp3LSL小鼠因Foxp3缺失而缺乏Treg,只存在本应表达Foxp3,但实际只能表达终止序列里Thy1.1报告基因的,无免疫抑制功能的CD4+ T细胞。研究人员称这些细胞为“Treg wannabe“。当引入诱导型Cre重组酶,经4-羟基-他莫昔芬处理,移除终止序列,即可特异性地在Treg wannabe中恢复Foxp3的表达。研究人员巧妙地利用了Foxp3缺失引起的、涵盖了一、二、三型炎症反应的细胞因子风暴,把他们作为测试炎性为环境中Treg功能的工具,在小鼠出生后两周,已出现明显的多器官炎症和免疫病理时,用4-羟基-他莫昔芬处理小鼠,恢复Foxp3的表达,进而在多组织中原位恢复了该小鼠中的Treg亚群。

 

研究人员发现,当Treg被重新引入炎症反应微环境中时,能够迅速发挥免疫抑制的功能,全方位地逆转炎症反应。在短短7天内, T细胞活化标志物以及 T细胞产生的炎性细胞因子,均出现了明显的下降。在体液免疫方面,Treg的恢复有力地阻止了B细胞产生的IgG1, IgM, IgE三类自身抗体。Foxp3缺陷同样能引起的先天免疫的过度活化,造成髓系细胞的过度增殖,和强烈的急性期反应。研究人员发现,单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞的过度增殖,以及血清中积累的急性期反应蛋白,均被恢复的Treg迅速抑制。Treg恢复4周后,Foxp3LSL小鼠中炎症反应的各种指标,包括组织学分析,同健康的对照组小鼠相比,已几乎没有区别。


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为了进一步了解炎性微环境中的Treg如何发挥作用,研究人员用RNAseq对Foxp3LSL小鼠中新近恢复的Treg进行了转录组分析。基因表达分析显示,与健康小鼠中的Treg相比,新近恢复的Treg表现出更高的活化状态和增殖潜力,不仅高表达众多与Treg的免疫抑制功能相关的基因,而且上调了大量细胞周期相关基因。研究人员猜测,Treg在炎性微环境中会被活化,加快细胞增殖,并且上调免疫抑制功能,并用体外Treg抑制实验证实了Foxp3LSL小鼠中分离出的、新近恢复的Treg,与健康的对照组小鼠中分离出的Treg相比,具有更强的免疫抑制活性。

    

4-羟基-他莫昔芬在小鼠体内的作用时间不超过72小时,因此,经一剂4-羟基-他莫昔芬处理的Foxp3LSL小鼠中,有且仅有一批在2周龄时,在72小时内诱导产生的唯一一批Treg细胞。此后,因4-羟基-他莫昔芬失去活性,Foxp3LSL小鼠也中不再有新的Treg的胸腺输出。这就给了研究人员一个独特的体系,可以考察单独一批恢复Foxp3表达的Treg在没有持续的胸腺输出进行补充的情况下能在多长时间维持其功能。研究人员通过对Foxp3LSL小鼠进行长期跟踪和分析,发现2周龄时产生的这批Treg能够在相当长的时间内稳定地存活,在恢复Foxp3表达后4个月和7个月时,仍能正常发挥功能,维持免疫稳态。


研究人员用single cell RNAseq分析了Foxp3LSL小鼠中恢复Foxp3表达7个月后的Treg,发现其与新生小鼠中的一类能长期存活的的Treg亚群十分相似,并基于转录组信息鉴定出了一个可能具有自我更新功能的亚群。这个亚群可能对与Foxp3LSL小鼠中Treg的长期存活期起重要的作用。

 

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这项研究通过使用新的小鼠遗传学工具,证明了Treg在炎性因子风暴中不仅不会丢失功能,反而能在感受到炎症反应时加快细胞增殖,并且上调免疫抑制功能,逆转炎症反应。Treg能在体内够长期稳定的存活,并持续的维持免疫稳态。该研究对近年来被寄予厚望的Treg疗法也给出了有益的启示,提示Treg在临床治疗中可以控制和逆转炎症反应,并且一剂Treg可能长期地发挥作用。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41590-021-01001-4




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1 黄永义

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