脂肪酸是细胞发挥功能（如能量生产和膜形成）的基本分子单元。动物通过长期进化获得了感知胞内外脂肪酸水平变化的能力，比如作者之前的研究发现一类重要的蛋白质脂酰化修饰-肉豆蔻酰化可以响应细胞内脂肪酸水平的变化 （Tang and Han, 2017, Cell）。由于存在这些脂肪酸感知机制，动物可通过调节细胞和发育程序，以适应变化的营养条件。脂肪酸代谢对动物的发育和组织（如肌肉）维持有着重要的影响，但目前相关的机制理解仍然非常有限。阐明脂肪酸在肌肉维持中的分子机制将有助于深入理解肌肉退行的机制。

肌小节结构在秀丽隐杆线虫及哺乳动物中非常类似，因此线虫可以很好的用来研究肌肉发育和功能。在本研究中，唐鸿云课题组发现，通过RNA干扰敲低线虫脂肪酸生物合成基因fasn-1或pod-2抑制脂肪酸合成，可降低蛋白质肉豆蔻酰化修饰的水平，并引发肌小节结构紊乱及成年线虫运动能力丧失出现瘫痪表型。研究人员之前研究鉴定出了蛋白质肉豆蔻酰化所必需的两个脂肪酸活化基因acs-4和acs-17（Tang and Han, 2017, Cell），进一步研究发现同时敲除这两个基因也会引发肌小节及线虫运动能力缺陷，证明了蛋白肉豆蔻酰化修饰介导了脂肪酸对肌肉的调控。

高度保守的内质网未折叠蛋白反应 (UPR^ER) 调控通路是细胞应激反应网络的重要组成部分，它维持细胞内质网蛋白稳态，并应对细胞活动和环境如营养状况等的不利变化。之前的研究发现长期的内质网应激，UPR^ER机制可能会从保护细胞转变为引发细胞损伤，从而导致神经退行、炎症、糖尿病和衰老。因此，研究人员检测了内质网稳态在介导脂肪酸对肌肉功能调控中的潜在作用。作者发现下调脂肪酸合成或者抑制蛋白质肉豆蔻酰化修饰均可显著激活UPR^ER水平。

进一步机制研究发现，ARF的肉豆蔻酰化缺失介导了脂肪酸合成下调所引发的内质网UPR持续激活。这种持续激活的内质网应激会通过eIF2a抑制肌小节结构蛋白UNC-97/PINCH的翻译从而引发肌小节结构缺陷。而过表达组成性激活的XBP-1s缓解内质网压力，可部分延缓运动能力的丧失。

该研究揭示了脂肪酸信号、蛋白质肉豆蔻酰化、内质网稳态与肌小节结构完整性的因果联系，为理解营养物质和内质网稳态在肌肉维持中的调节作用提供新的视角。此外，这项研究发现了脂肪酸代谢通过调节蛋白肉豆蔻酰化和内质网稳态影响肌小节和动物肌肉运动，可能为肌肉减少症和肌肉退行性疾病的发病机制提供有价值的理论借鉴。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109539