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惊!环状RNA有超过97%都来自于剪接错误

已有 814 次阅读 2021-7-28 11:15 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间 2021年7月27日晚23时,Cell Reports在线发表了上海交通大学Bio-X研究院PI胥川博士和美国密西根大学张建之教授关于哺乳动物环状RNA的研究。


该研究给出了一系列证据表明环状RNA大部分源自于剪接错误,并估算出超过97%环状RNA是无用甚至有害的。他们因此认为绝大多数环状RNA是垃圾RNA。


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环状RNA是剪接机器通过反向剪接(back splicing)将外显子的3'端连接到上游外显子的5'端形成的封闭环状RNA结构(如下图)。与线性顺向剪接(linear splicing)所产生的线性RNA不同,环状RNA分子没有5'和3'端,因而不受RNA外切酶影响,稳定性高。大多数环状RNA是非编码 RNA ,它的产生、调控、功能、降解等都是目前研究的热点。


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作者针对目前环状RNA研究领域的“适应性”观点—环状RNA普遍具有功能,提出了与之对立的“分子错误”假说,认为:环状RNA多数源自于RNA剪接错误,因此普遍不具有功能。该假说有诸多推断,包括(1) 形成环状RNA的反向剪接在RNA剪接中占比低;(2) 反向剪接在剪接程度高的基因中发生率更低;(3) 同一个基因在剪接程度高的组织中反向剪接率更低;(4) 反向剪接的保守性低;(5) 剪接信号的保守性与反向剪接量没有相关性;(6) 有效种群大的物种,反向剪接率更低。作者围绕产生环状RNA的反向剪接,分析了人类、恒河猴和小鼠的11个组织的RNA-seq数据,发现结果与“分子错误”假说的推断一致(如下图)。


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作者为了估算有害反向剪接的比例,假设高剪接基因中的反向剪接是经历自然选择后剩下的,因此主要为非有害的反向剪接(ND)而目前观察到的基因反向剪接中同时存在有害和非有害的反向剪接(T)通过公式,有害剪接比例Odel = (T-ND)/T=1-ND/T,估算出观察到的反向剪接中有害的比例为>97%

        

该研究表明环状RNA大部分来自于剪接错误,因此它们多数应是垃圾RNA。这与少数环状RNA被证实具有功能的事实并不矛盾。目前很多研究都尝试寻找环状RNA的功能,然而该研究结果意味着这些尝试大多会是徒劳,因为绝大多数环状RNA并没有功能。 


该研究与作者之前一些列研究 (包括基因可变转录起始和终止、RNA合成和转录后修饰、可变翻译起始和终止、翻译的延伸和翻译后修饰)的结论一致,说明基因的转录与翻译易出错,细胞内的分子过程并不是大多数人认为的那样完美无缺。了解这一生物的特征会为我们理解许多生命现象带来启示与帮助。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109439




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