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田斌实验室报道非翻译依赖性的内质网关联模型

已有 867 次阅读 2021-7-23 16:40 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

mRNA 的 3'UTR 在基因转录后调控中起着重要作用,如稳定性、翻译和定位。大部分稳定性和翻译调节功能是通过嵌入的序列和结构基序介导的,如miRNA 靶点和各种富含AU和GU的元件。此外,越来越多的研究发现3'UTR 在mRNA 定位中发挥作用,尤其是在极化细胞中 。

 

APA的调控是基因表达的一个重要环节。大多数哺乳动物基因转录本具有多个多聚腺苷酸化位点 (PAS),不同多聚腺苷酸化位点被使用导致产生具有不同 3'UTR 大小的转录本。基因的APA亚型表达谱在细胞类型之间存在明显差异,并且在各种条件下动态调节,如细胞增殖、分化和发育,肿瘤发生,细胞活化和细胞应激。

 

编码膜蛋白和分泌蛋白的转录本通常在内质网 (ER) 上进行翻译。信号识别颗粒 (SRP) 与新生多肽结合,将mRNA引导至内质网的胞浆表面。因此,该mRNA与 内质网的关联是翻译依赖性的。同时,越来越多的证据表明,一些mRNA与 内质网的关联,与翻译无关。除此之外,发现mRNA也与内体、线粒体和核糖体等其他细胞器相关联。

 

不同转录本特征(尤其是3'UTR)究竟在多大程度上介导了与细胞器的关联性,目前尚不清楚。

 

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2021年7月20日,美国Wistar研究所田斌实验室Cell Reports上发表论文,通过细胞分离、多核糖体分析和3’端测序分析技术,发现一部分具有polyA尾的转录本与内质网存在非翻译依赖性关联(即TiERA模型),并由该转录本3'UTR的大小,序列和RNA结构决定。通常具有较长3'UTR,并且3'UTR序列中GG二聚体比例高的转录本,更具内质网关联性。


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非翻译依赖性的内质网关联模型示意图

 

内质网是一个庞大而复杂的亚细胞网络,与细胞核和其他细胞器均有密切联系。编码非分泌蛋白质或非膜蛋白的mRNA,具有较高的TiERA倾向,导致 mRNA 翻译和降解的局部调节。课题组发现具有高TiERA倾向的转录本往往在信号通路中具有功能。

 

相反,具有较低 TiERA 倾向的转录本,富集代谢过程功能,定位于线粒体和其他亚细胞区,可能通过避免与内质网关联而获得了在自由移动的能力。如在蛋白质修饰、免疫系统和肿瘤发生过程中起重要功能的NMT1,其长3'UTR比短3'UTR的mRNA更倾向于内质网关联。

 

研究人员最近发现与其前体细胞相比,具有高蛋白质生产活性的分泌细胞更倾向于表达具有较短 3'UTR的转录本。一种可能性是表达较短的 3'UTR 可以避免与内质网关联,从而减轻内质网上转录物拥挤,从而避免内质网压力和相关的 mRNA 降解途径的激活。相反,某些细胞(如神经元细胞)倾向于表达长 3'UTR的转录本。TiERA 机制如何在这些细胞中参与局部翻译和降解需要进一步研究。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109407





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