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ZNRF3/RNF43通过协调WNT/β-Catenin信号通路来平衡肝细胞增殖和肝脏代谢分区

已有 809 次阅读 2021-6-16 08:44 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

2021年6月14日,瑞士诺华生物医药研究院Jan Tchorz团队在Cell Stem Cell发表题为“ZNRF3 and RNF43 cooperate to safeguard metabolic liver zonation and hepatocyte proliferation” 的论文。


该研究探索了肝脏与小肠区别利用WNT/β-Catenin信号通路调节自身代谢与增殖的机理,并且解析了ZNRF3和RNF43协同调控肝细胞增值和肝脏代谢分区(metabolic liver zonation)的机制。


瑞士诺华生物医药研究院孙天亮博士和Jan Tchorz博士为该论文的共同通讯作者,孙天亮博士为第一作者。


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WNT/β-Catenin(以下简称WNT)信号通路在进化中极为保守且在维持组织稳态,器官再生和肿瘤发生过程中有重要作用。然而在不同的组织中WNT通路调节的功能不同,例如在稳态的肝脏中WNT通路调控肝脏代谢分区而在小肠中WNT主要驱动细胞增殖。造成这种不同的原因尚未可知。


 在这篇论文中, 研究者用染色质开放性测序技术 (ATAC-seq)对肝脏和小肠中WNT信号阳性的细胞进行了对比分析, 发现调节代谢的WNT 靶基因在小肠中是处于染色质关闭状态而在肝脏中是打开状态。这和WNT下游的代谢基因表达在肝脏而不在小肠相符。研究者进一步用HDAC抑制剂TSA打开小肠类器官的染色质后发现小肠类器官开始表达WNT下游的代谢基因。这些预示着染色质在这些代谢基因转录起始位置的开放和关闭程度决定着代谢基因在肝脏和小肠的不同表达模式。然而, 研究者也提出需要进一步利用CRISPR activation技术特异的打开这些代谢基因所在的染色质才能对此有所定论。


有趣的是,在小肠和肝脏中调节细胞增殖的WNT 靶基因在转录起始位置染色质都是开放的。这与小肠干细胞的快速增殖一致然而似乎和稳态中肝脏细胞的几乎不分裂而相悖。这使得研究者相信有另外的不基于染色质调控的机制来抑制稳态中肝细胞, 尤其是WNT阳性的肝细胞的增殖。因而提出相应的科学问题:WNT阳性的肝细胞(pericentral hepatocytes)如何通过WNT信号通路维持肝脏代谢分区但是不引起不必要的肝细胞增殖?

 

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 图文摘要


通过研究小鼠小肠,以及多种肝脏样本(发育中的肝脏,成年稳态肝脏, RSPO1处理的肝脏以及各种肝脏损伤模型)中的细胞增殖和WNT通路的活性, 研究者发现细胞增殖和WNT 信号的活性有很好的相关性。进而提出了假设:WNT信号活性的水平是决定肝细胞增殖和代谢分区的关键。由此也转向对该实验室近年来发现的负调控肝脏WNT通路的基因ZNRF3/RNF43的研究。


ZNRF3 和 RNF43 通过负调控WNT通路抑制 了肝细胞不必要的分裂,在肝细胞中敲除ZNRF3/RNF43一年后发现所有的肝脏中都出现肿瘤并且大多数为HCC (hepatocellular carcinoma)。RNAseq分析发现这些HCC和众多人肝癌样本中的有β-Catenin突变的一类HCC相似。短期敲除ZNRF3引起肝细胞在ZNRF3表达的肝脏三个区域(zon1: periportal zone; zone2: parenchymal; zone3: pericentral zone)内增殖都有变多; RNF43敲除导致肝细胞增殖在RNF43所表达的两个区域(zone2: parenchymal; zone3: pericentral zone)内变多, 而双敲除ZNRF3和RNF43进一步增加了肝细胞在整个肝脏中的分裂。


对于肝脏代谢分区的研究, 研究者借助空间转录组学技术(Spatial Transcriptomics)通过测序分析成功建立了在空间水平上重建肝脏代谢的三个区域的方法。进一步分析1区域 和3 区域中的一系列代谢相关基因在对照组, RNF43单敲除, ZNRF3单敲除 以及ZNRF3/RNF43双敲除的肝脏切片中的变化, 发现单敲除RNF43或者ZNRF3不会影响肝脏代谢分区的变化而双敲除会导致几乎所有的肝细胞变成像3区域中的肝细胞。


有趣的是,进一步在肝脏中示踪ZNRF3/RNF43双敲除的单细胞克隆发现这些细胞除了具有比对照组高的细胞增殖能力之外, 他们还表达了3区域肝细胞所表达的代谢基因, 例如GS 和 CYP2E1, 即使这些细胞位于1区域。证明这些细胞不是通过3区域细胞增殖而来,而是由于敲除ZNRF3/RNF43导致细胞身份转变。

这项研究系统解析了ZNRF3/RNF43在时空过程中协作平衡肝细胞增殖和代谢分区的过程,对于开发肝脏再生药物和避免再生所造成的潜在肿瘤风险提供了理论基础和新的思路。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.05.013




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