cGAS-STING通路可识别细胞质中异常出现的DNA（病原感染引入的外源DNA或宿主异常释放的内源DNA），并诱导I型干扰素和其他促炎因子的表达。作为广谱的细胞质DNA受体，cGAS对DNA的识别没有序列特异性，因此该通路能够对多种病原感染作出应答。2018年，Zhijian Chen实验室发现cGAS可以和DNA形成液-液相分离并促进其催化活性（Science, 361:704-9）。近期，Philip Kranzusch实验室跟进发现cGAS-DNA相分离还可以显著减缓细胞质DNA酶TREX1对DNA的降解（Mol Cell, 81:739-55）。

为了拮抗cGAS-STING通路的免疫压力，病原微生物（尤其是病毒）也在与宿主的长期博弈过程中，进化出了多种策略来抑制该通路的活化。鉴于cGAS-DNA相分离对通路活化的重要性，不难推测病原应该会进化出靶向该过程的反制措施。

然而，目前还没有发现任何病原蛋白通过干预cGAS-DNA相分离来抑制cGAS-STING通路。从更为广泛的角度来说，病原微生物对宿主细胞相分离的干预和调控，也鲜有研究报道。

图文摘要

在本项工作中，研究人员发现以ORF52（γ-疱疹病毒编码）和VP22（α-疱疹病毒编码）为代表的一类病毒间质蛋白，可以对cGAS-DNA天然免疫相分离进行干预和破坏，从而抑制宿主细胞的天然免疫应答。本项工作的主要结论和科学发现包括：

· ORF52/VP22类型的病毒间质蛋白可以在体外和细胞内有效抑制cGAS-DNA相分离；

· 病毒颗粒中携带的大量ORF52可以在病毒感染早期就作用于cGAS-DNA相分离；

· 病毒蛋白对cGAS-DNA相分离的抑制作用，并不依赖于病毒蛋白和cGAS的直接互作，而是依赖于病毒蛋白被DNA诱导形成自身相分离的能力；

· 病毒蛋白与DNA的相分离聚集，取决于它们之间的多价互作，而非简单的亲和力强弱；

· 减弱病毒蛋白与DNA的相分离的能力，将会直接降低其抑制cGAS-DNA相分离以及整个通路的能力；

· 病毒间质蛋白对cGAS-DNA相分离的抑制，代表了一种全新的病原-宿主互作机制，也拓展了人们对生物大分子相分离调控复杂性的理解。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.05.002