肝细胞通过钠依赖的柠檬酸转运蛋白NaCT（由SLC13A5编码）来获取柠檬酸，因此，该蛋白是抗肥胖药物的潜在靶点。为了了解其抑制机制的结构基础，研究人员解析了人源NaCT与柠檬酸或小分子抑制剂结合的冷冻电镜结构。

这些结构揭示了抑制剂（与柠檬酸盐结合在同一位点）如何阻止NaCT的运输循环。NaCT抑制剂结构也解释了为什么该化合物相比于两种同源的人类二羧酸盐转运蛋白更能选择性地抑制NaCT，并提出了进一步改善亲和力和选择性的方法。

最后，NaCT结构提供了一个框架，可用于了解各种突变如何消除NaCT在大脑中的运输活性，从而导致与新生儿SLC13A5突变相关的癫痫病（称为SLC13A5-癫痫病）。

研究人员介绍，柠檬酸是细胞三羧酸循环的中间产物。除了在能量代谢中起重要作用外，三羧酸阴离子还作为脂肪酸合成的前体和调节因子。因此，脂肪酸合成速率与柠檬酸的胞浆浓度直接相关。

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https://doi.org/10.1038/s41586-021-03230-x