随着免疫疗法在抗肿瘤治疗中显示出前所未有的成功， 探究癌症患者对免疫检查点疗法无反应性的机制成为研究热点。  

在本研究中，通过对免疫疗法无反应患者和有响应患者转录组分析，研究人员发现在多个接受PD-1 或CTLA4治疗的黑色素瘤患者数据组中，对治疗无反应患者存在高表达Stanniocalcin 1（STC1）的现象。

Graphical Abstract

为了探索STC1与肿瘤免疫的关联性，研究人员构建了STC1表达缺陷和异位表达的小鼠肿瘤模型， 发现与临床现象一致的是，高表达STC1肿瘤的小鼠对免疫治疗无响应， 而STC1缺陷肿瘤的小鼠能够对免疫治疗产生良好的响应。该效应依赖于肿瘤内抗原提呈细胞（包括DC和巨噬细胞）。

单独去除DC和巨噬细胞能够部分删除STC1的促肿瘤作用，而同时去除DC和巨噬细胞能够完全删除STC1的作用。研究人员进一步发现抗原提呈细胞对高表达STC1肿瘤细胞的吞噬和抗原的加工提成能力减弱。

林珩博士在实验中

细胞膜表面定位的Calreticulin（CRT）蛋白是重要吞噬信号，引导抗原提呈细胞识别靶细胞并进行吞噬。通过对STC1相互作用蛋白质谱分析，研究人员发现STC1能够与CRT特异结合。而该相互作用位于线粒体，STC1的存在增加线粒体CRT含量并阻碍了CRT细胞膜表面的定位。

研究人员进一步发现肿瘤STC1对巨噬细胞的干扰以减弱肿瘤免疫原性依赖于CRT的存在。

本研究揭示了肿瘤STC1作为重要吞噬信号的节点蛋白参与免疫治疗耐受的机制， 进而提示靶向STC1可能为克服癌症免疫治疗耐药性提供新的方案。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.023