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突破!中科院上海营养与健康所胡国宏组发现乳腺癌肺转移调控的新机制 精选

已有 2412 次阅读 2021-1-15 11:50 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏研究组发现,组织蛋白酶C(CTSC)通过调节中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外陷阱(NET)形成促进乳腺癌细胞肺转移。


北京时间2021年1月15日凌晨0时,国际学术期刊《癌细胞》在线发表了这一研究成果。


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在包括乳腺癌在内的众多肿瘤类型中,90%以上的肿瘤病人死亡是癌细胞转移导致的。胡国宏研究组2017在《自然—细胞生物学》上发表的论文和其他众多的研究成果,都充分证实中性粒细胞在乳腺癌转移微环境中发挥重要作用,但其具体调控机制尚未清晰。这极大地阻碍了相关治疗策略的开发和应用。


NET是中性粒细胞形成的包含颗粒酶和染色质的网状结构,用于捕捉并杀灭细菌等多种病原的DNA网状结构。最近宋尔卫、苏士成等的研究表明,NET的DNA成分与乳腺癌转移密切相关,但是,尚不清楚在转移微环境中肿瘤细胞是如何调控NET的形成。


胡国宏研究员的指导下,博士研究生肖炎森李佳涛丛敏何大洒等发现CTSC通过调控转移微环境中中性粒细胞的浸润和NET的形成,促进乳腺癌细胞发生肺转移,证实肿瘤分泌的CTSC可以作为乳腺癌肺转移风险的一个血清学标记和治疗乳腺癌肺转移的新靶点。


研究人员首先通过利用三组遗传学背景相同但具有不同肺转移能力的乳腺癌细胞系,进行分泌蛋白组质谱分析,发现CTSC的分泌水平与乳腺癌肺转移潜能呈显著正相关,提示CTSC可以作为乳腺癌肺转移风险的标记基因。同时,研究人员在小鼠体内,证明了CTSC能促进乳腺癌细胞的肺转移能力。接着,研究人员通过分析转移微环境中的非癌细胞组分,发现CTSC促进肺转移的作用依赖于中性粒细胞。


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CTSC调控中性粒细胞及乳腺癌肺转移的功能机制模式及卡通示意图


机制研究表明,肿瘤分泌的CTSC通过酶切激活中性粒细胞膜定位PR3促进中性粒细胞中IL-1β的成熟和释放,从而上调中性粒细胞NF-κB信号通路和IL-6、CCL3等细胞因子的分泌,进而增加肺转移微环境中中性粒细胞的累积。

 

同时,肿瘤分泌的CTSC通过PR3-IL-1β-p38/MAPK上调中性粒细胞ROS水平,诱导中性粒细胞产生NET。而NET可降解肺转移微环境中抗肿瘤因子TSP-1,促进扩散癌细胞的转移定殖。对自发肺转移的原位移植模型小鼠施用特异性抑制CTSC的临床二期小分子化合物AZD7986后,显著抑制乳腺癌肺转移的发生。

这项研究发现了CTSC是乳腺癌肺转移中具有标记作用和功能的分子,充分说明了微环境对癌细胞转移的重要调控作用,为治疗乳腺癌病人的肺转移提供了新的理论基础。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.012




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