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《细胞》重磅详解:组蛋白单个位点突变如何导致肿瘤发生? 精选
2020-12-2 09:09
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加拿大麦吉尔大学Nada Jabado、Claudia L. Kleinman等研究人员合作发现,组蛋白H3.3 G34突变型中间神经元祖细胞通过PDGFRA导致胶质瘤发生。


2020年12月1日,国际知名学术期刊《细胞》在线发表了这一成果。


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研究人员表示,高级别神经胶质瘤(HGG)是致命的原发性脑部肿瘤,也是儿童和年轻人死亡的主要原因。这些肿瘤经常在编码组蛋白3(H3)变体或表观遗传修饰因子的基因中具有体细胞突变,并具有明显的神经解剖学和年龄特异性。


这些HGG中有30%以上在非经典H3.3变体中带有杂合突变,导致第34位甘氨酸变为精氨酸或缬氨酸(G34R/V)。G34R/V的突变驱动了致命性神经胶质瘤,并显示出精确的区域和时间特异性。


但是,目前对G34R/V肿瘤的研究较少,此外,由于它们独特的组织病理学异质性会导致误诊,其比例还可能被低估了。


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研究人员发现,50%的G34R/V肿瘤(n=95)带有激活性PDGFRA突变,这些突变在复发时显示出强大的选择压力。尽管被认为是神经胶质瘤,但G34R/V肿瘤实际上出现在表达GSX2/DLX的中间神经元祖细胞中,而G34R/V突变会损害神经元分化。


起源谱系可通过将PDGFRA与GSX2调控元件连接的染色质环促进PDGFRA共选择,从而促进PDGFRA过表达和突变。在单细胞水平上,G34R/V肿瘤具有双重神经元/星形胶质特性,并且缺乏少突胶质细胞程序,受到GSX2/DLX介导的细胞命运分化的主动抑制。G34R/V可能对于维持肿瘤至关重要,而突变型PDGFRA具有强致癌性。


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总的来说,这些研究结果为致命的肿瘤开辟了新的研究途径。G34R/V胶质瘤是神经元恶性肿瘤,其中神经元祖细胞因G34R/V突变而在分化中停滞,而恶性胶质发生通过共同选择PDGFRA信号来促进肿瘤发生。


相关论文信息:

DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.012



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