免疫系统对脑衰老的影响一直是神经科学领域的研究热点之一。

衰老是生命过程的必经阶段，而中枢神经系统是人体受衰老影响最大的系统之一。目前，与脑衰老相关的认知功能减退已成为老年人健康的巨大威胁。正常衰老伴随着神经发生关键区域——齿状回神经前体细胞数量的减少。在衰老大脑中，70%以上的新生神经前体细胞无法存活和成长为成熟神经元，并且大脑认知功能出现进行性减退。衰老这一过程伴随着机体系统性炎症的增加，但目前还不清楚在正常脑衰老的过程中，免疫系统是否参与并发挥了哪些作用。

天津医科大学总医院刘强团队和北京天坛医院金薇娜等合作，通过比较年轻和年老人脑组织的免疫印记，发现以自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞为代表的免疫细胞随着年龄增长在人脑内逐渐增加。这些细胞大多位于脑内齿状回区域，并与神经前体细胞相临近 （图一）。该课题组结合单细胞测序和蛋白质组技术，进一步发现部分衰老的神经前体细胞高表达包括白介素27（IL-27）在内的多种衰老相关表型。

通过基因编码和谱系示踪方法证实，这些免疫因子可以激活并扩增脑内聚集的免疫细胞。此外，RNA测序和免疫筛选等证据表明，衰老导致神经前体细胞表面的主要组织相容性复合体I类分子(MHC-I)下调，造成免疫耐受缺失，从而在正常脑衰老过程中激活免疫监视，损伤神经前体细胞（图一）。通过免疫干预清除衰老大脑内的免疫细胞，能够促进神经前体细胞的存活并改善认知功能。

图一、正常脑衰老触发免疫监视造成神经发生受损。

过去十年间，国际上对于神经系统疾病中神经炎症的研究虽然已经取得一系列进展，但是在正常衰老这一特殊环境下，神经炎症是作为“旁观者”还是“主动参与者”目前仍不清楚，存在一系列亟待解决的问题。首先，在衰老过程中，脑内为何会有大量免疫细胞侵袭？其次，衰老的大脑作为一个特殊的微环境对免疫细胞有何种影响？此外，免疫细胞在脑衰老过程中具体发挥了哪些作用？

为了回答这些科学问题，课题组全面分析衰老大脑内免疫细胞的表型和功能，发现了衰老大脑修饰免疫细胞的器官特异性因子，从而揭示了大脑衰老触发免疫监视的机制，以及免疫细胞对衰老相关的神经发生和认知功能减退的具体影响。在衰老大脑内的神经发生区域，由于免疫耐受的缺失，导致神经前体细胞被以NK细胞为代表的免疫细胞清除（图二）。

图二、衰老大脑内的免疫细胞和神经前体细胞。在衰老大脑中的神经生发区域，由于免疫耐受性的缺失，导致神经前体细胞（如图，具有突起的紫色细胞）被以NK细胞为代表的免疫细胞（如图，蓝色球形细胞）清除。

这些研究对深入理解炎性衰老，以及探索针对老年疾病中，建立神经元前体细胞的免疫耐受并促进其生存，从而为改善神经修复和认知功能带来了新的希望，具有重要的临床意义和社会影响力。

相关论文信息：

DOI: 10.1038/s41593-020-00745-w

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