导致肿瘤靶向治疗失败的最重要因素便是肿瘤的耐药性。然而，通过发现每一个耐药性基因突变并发展新的靶向药物的途径似乎正逐渐造成临床治疗策略迷失的怪圈，这正是由于肿瘤细胞具有调节其遗传背景的可塑性而导致的广泛的遗传多样性。

另一方面，2010年肿瘤抗药细胞（persistent cancer cell）里程碑式的发现表明，肿瘤适应性耐药可能与任何基因突变事件无关，而是起源于这群特殊的肿瘤抗药细胞，在药物持续的筛选压力下进一步进化成为二次突变的肿瘤耐药细胞，并最终导致癌症的复发。

迄今为止，关于肿瘤抗药细胞的生物分子机制的研究仍处于初期阶段，前期的工作主要涉及基因转录层面和细胞信号传导层面。例如长穿插重复元件1（LINE-1）（Cancer Cell 2017 ，32：221），蛋白翻译的调节（Nat Commun 2019，10 :5713）或来自RXR信号驱动的抗药性（Cell，174，1-13，2018）。然而其代谢功能的机制至今还不清楚。

通过单细胞转录基因组的分析发现，BRAFV600E／K突变的黑色素癌抗药细胞下调其胞内无氧糖酵解和乳酸的生成，转而更依赖于脂肪酸氧化降解途径 （fatty acid oxidation）。通过生物信息学和染色体免疫沉淀等方法，作者发现PPARA作为最主要的转录因子，在黑色素癌抗性细胞中特异性的结合并上调脂肪酸氧化和线粒体代谢相关基因的表达。脂肪酸氧化降解在真核生物中可以在两个不同的细胞器进行，包括线粒体和过氧化物酶体（peroxisome）。

为了进一步界定两个细胞器在黑色素癌抗药细胞的主要功能， 作者通过遗传干预手段，分别抑制线粒体脂肪酸氧化限速酶（CPT1A）或过氧化物酶体脂肪酸氧化限速酶（ACOX1），进而发现特异性的干预ACOX1能抑制黑色素癌抗药细胞的代谢功能，提示过氧化物酶体可能是黑色素癌抗药细胞主要脂肪酸降解的细胞器。

通过代谢组学和细胞学分析的方法，作者发现黑色素癌抗药细胞能快速降解胞内脂肪酸生成Acetyl-CoA，从而供于线粒体三羧酸循环代谢功能调节。Knockdown ACOX1能诱导黑色素癌抗药细胞的死亡并在体外抑制耐药克隆的形成。

作者发现用于治疗精神分裂症的药物Thioridazine能有效抑制过氧化物酶体脂肪酸氧化。当在体外和体内联合使用Thioridazine和Vemurafenib+Cobimetinib （黑色素癌靶向药物），该治疗方案能大大延长黑色素癌靶向药物的有效性。

为进一步证实该发现的临床意义，作者跟踪收集了14位黑色素病人在BRAF靶向治疗前后的肿瘤标本，并发现当PPARA表达在治疗前升高或在治疗中升高都会造成肿瘤复发几率升高，提示该项发现对黑色素癌的临床治疗具有重要的指导意义。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108421

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