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许琛琦/黄超兰/惠恩夫团队合作研究发展CAR-T细胞治疗新方法

已有 3063 次阅读 2020-7-31 08:50 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2020年7月29日，《细胞》在线发表了中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）许琛琦团队、北京大学医学部黄超兰团队和美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫团队的合作研究成果。

该研究从T细胞信号转导的基础研究出发，提出了CAR-T细胞治疗的新方法。

T细胞是人体内抗肿瘤的天然战士，依靠T细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原。但不是所有的TCR都针对肿瘤抗原，因此人们利用基因工程技术为T细胞装上特异性识别肿瘤抗原的嵌合型抗原受体（Chimeric antigen receptor, CAR），改造后的T细胞可以精准“击杀”体内肿瘤细胞。

但CAR-T细胞治疗也有明显缺点。CAR-T细胞过度“活跃”易引起细胞因子风暴，引发危险；CAR-T细胞在体内的持续性不高，不能对肿瘤细胞进行长期监控，会导致肿瘤复发。

许琛琦团队一直致力于T细胞的功能调控研究，前期发现了TCR、PD-1等关键受体的信号调控机制并发展了基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗方法（Nature 2013, Nature 2016,Nature 2018等；2016年度中国十大科学进展）。

在该项最新研究中，研究人员综合运用免疫学、质谱学、生物化学、生物物理学等技术手段研究TCR中关键信号分子CD3ε的信号转导机制，发现CD3ε可以通过其ITAM信号基序招募抑制性信号分子Csk，并通过其BRS信号基序招募活化性信号分子PI3K。

在临床上目前使用的 28Z CAR中整合入CD3ε，可以降低细胞因子分泌，并且促进细胞生长和存活，整体提高其持续性。在小鼠模型中，相比于“原版”，“升级”后的E28Z CAR-T抗肿瘤活性明显提升。

装载了CD3ε的CAR-T细胞就像装配了新型发动机的升级版铲车，相比原版铲车（28Z CAR-T细胞）续航更久（细胞生长持续性更好），排放更低（细胞因子分泌更少），具有更强的清除肿瘤活性。

目前，该研究还处于小鼠实验阶段，鉴于其在血液瘤和实体瘤治疗中展现的良好应用前景，科学家们将继续探索，争取早日将试验成果应用于临床。

分子细胞卓越中心博士研究生吴微、周秋萍与施小山，美国加州大学圣地亚哥分校Takeya Masubuchi博士为共同第一作者。许琛琦研究员、黄超兰教授和惠恩夫教授为共同通讯作者；上海科技大学王皞鹏教授、浙江大学孙洁教授参与研究。