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王红艳、魏滨等发现抗病毒感染新型药物靶点| Immunity

已有 2641 次阅读 2019-12-26 09:05 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

病毒感染人体如同外星体入侵我们的家园地球,对这些“破坏力极强”的入侵者来说,地球如何加强“防御”和“军队建设”来保护人类的家园,一直是科学家和大众关心的重要问题。


如果不能及时有效地控制病原微生物入侵人体,可能会引起机体死亡或留下后遗症。而近几年新发或爆发的病毒感染,如禽流感病毒和寨卡病毒等,亟待抗病毒药物或疫苗来预防和治疗。


图:当“外星体入侵地球”时,地球表层的预警中心(7-DHC)发射急救信号(AKT3)到达地心指挥部(IRF3),使得地球卫士(IFNβ)大量并迅速集合,运输到宇宙中抵抗外星体。


中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所,简称分子细胞中心)王红艳研究组,与上海大学魏滨(原中科院武汉病毒所研究员)实验室合作,发现细胞内的7脱氢胆固醇还原酶(DHCR7)下调机体先天免疫抗病毒感染的功能与机制,阻断这个酶的活性可以显著增强人体免疫“卫士”——巨噬细胞清除寨卡病毒(ZIKV)、流感病毒(H1N1)、疱疹病毒(HSV)等多种病毒的“战斗力”。

该研究为抵抗新发或高致病性病毒的感染提供了新型药物靶点。

相关论文于北京时间12月25日在国际学术期刊《免疫》(Immunity)在线发表,相关发明已申请专利。

胆固醇与心血管疾病密切相关,但最近的研究显示,降低巨噬细胞的胆固醇合成还有助于抵御病毒感染。

本研究通过筛选“锁定”了对DNA病毒、RNA病毒感染都会出现“异常表达”的一种还原酶“DHCR7”。

DHCR7能将7-脱氢胆固醇(7-DHC)转化为胆固醇,是胆固醇生物合成的最后一步。

研究人员在实验中阻断DHCR7活性后,能在降低胆固醇的同时促进7-DHC累积,最终增强了一型干扰素(如IFNβ)的产生水平,从而有效阻止病毒感染。

研究人员进一步探索了“信号通路”的构建,发现类似于“接力棒的传递过程”:7-DHC如同免疫卫士—巨噬细胞的膜表面的雷达,将病毒入侵“危险信号”,传递给巨噬细胞内蛋白激酶AKT3,促进AKT3活化;AKT3随即与负责基因转录的IRF3结合,告诉IRF3紧急产生更多的干扰素IFNβ。

这种信号通路就像吹响的“集结号”,最终让巨噬细胞尽快清除入侵病毒。

有意思的是,治疗乳腺癌的化疗药物他莫昔芬(Tamoxifen)曾被美国食品药品监督管理局批准可以用于抑制DHCR7活性,研究人员在此次研究中发现了他莫昔芬具有抑制疱疹病毒和塞卡病毒感染的新功能。

该研究揭示一种胆固醇代谢产物7-DHC通过影响先天免疫的信号传导通路,提高抗病毒反应的新机制,并指出靶向DHCR7能增强抵抗多种病毒感染的功能,这将有助于开发抗病毒感染的新型药物。

分子细胞中心肖俊博士和李伟芸博士后为该论文共同第一作者。此研究工作得到中国科学院上海营养与健康研究所翟琦巍研究员、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所陈化兰院士、南京大学模式动物研究所杨中州研究员等的大力合作。研究获国家自然科学基金委、科技部、中科院等经费支持,得到分子细胞中心的动物平台、细胞平台、分子生物学技术平台等支持。

论文链接:
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30496-0




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2 杨顺楷 农绍庄

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