北京时间2019年12月26日，中国科学院生物物理研究所李国红课题组和朱明昭课题组联合发布《自然》论文，揭示了组蛋白变体H2A.Z对DNA复制起始位点的调控机制。

组蛋白变体H2A.Z对复制起始位点的调控

DNA复制包含起始、延伸和终止三个步骤。

而复制前体复合物正是启动DNA复制进程的引擎。

它形成于细胞周期的第一个阶段——G1期，它的形成过程也是染色体上的复制起始位点被“认证”的过程。

当细胞进入复制期S期时，这些被认证的复制起始位点会被选择性地激活使用。

中科院生物物理研究所李国红研究员课题组

在“认证”过程中，又是什么起到了关键的作用？

研究人员以因增殖迅速而著称的海拉细胞系为实验材料，通过RNA干扰技术降低组蛋白变体H2A.Z的表达量后，海拉细胞的增殖速率出现了显著降低。

另据质谱实验显示，在H2A.Z核小体上富集的蛋白中，有很多都是复制前体复合物(pre-Replication Complex)中的成分。

“根据发现，我们推测组蛋白变体H2A.Z在DNA复制起始位点的认证中起到了关键的作用。”论文第一作者之一，中科院生物物理所助理研究员龙海珍介绍。

中科院生物物理研究所朱明昭研究员课题组

他们进一步通过实验揭示了以下过程：含有H2A.Z的核小体能够通过直接结合甲基化酶SUV420H1，促进核小体上的H4组蛋白第20位赖氨酸发生二甲基化修饰。

带有上述修饰的H2A.Z核小体，能够招募复制前体复合物中的ORC1（Origin Recognition protein 1）蛋白，从而帮助染色质上复制起始位点的选择。

至此，作者们确定了一个全新的DNA复制起始位点认证的调控通路：H2A.Z-SUV420H1-H4K20me2-ORC1。

通过全基因组学分析，研究人员确认了这个调控通路对DNA复制的必要性，并进一步发现受H2A.Z调控的复制位点与其他的复制位点相比，有着更高的复制信号，也更偏向在复制期早期被激活使用。

为研究这个通路在生理条件下的作用，研究人员构建了特定的小鼠模型。

结果发现，在小鼠T细胞中条件性敲除H2A.Z，会导致活化后的T细胞增殖变慢，复制信号显著降低。

论文通讯作者、中科院生物物理所研究员李国红说：

“迄今为止，DNA复制起始位点的选择机理仍不清楚。

了解DNA复制起始的精细调控机制对于理解生长发育、癌症发生和其他许多生理过程都有重要的意义。

我们的研究发现DNA复制起始除了受DNA序列的调控外，表观遗传因素也发挥了极为重要的作用，为理解DNA复制起始的精细调控机制提供了新思路和新方向。”

李国红进一步指出，此前有人研究发现H2A.Z和SUV420H1 在许多人类肿瘤细胞中过度表达。

因此，他们计划继续研究H2A.Z-SUV420H1-H4K20me2-ORC1这一DNA复制调控新通路在肿瘤发生发展中的功能，并筛选靶向这一新通路的小分子抑制剂，为开发相关抗癌药物提供前期研究基础。

论文共通讯作者、中科院生物物理所研究员朱明昭表示：

“T细胞在肿瘤的免疫治疗中发挥了至关重要的作用。

H2A.Z对T细胞稳态平衡和活化扩增的调控为调节T细胞在免疫过程的功能提供了新的思路。”

论文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1877-9