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特别策划 | MCP封面故事(2020.01-03),多领域应用塑造蛋白组“能力者”地位

已有 1551 次阅读 2020-10-2 20:39 |系统分类:科研笔记

编者按:众所周知,领域内顶级期刊的封面文章往往标志着世界范围内该领域顶尖研究者所取得的最高质量的研究成果。为此,小编【特别策划】“封面文章”系列,将带大家共同领略蛋白质组学最新潮、最高质量的研究成果,以及背后的研究团队风采。

上两期内容,我们解读了蛋白质组学领域Top期刊Molecular & Cellular Proteomics 2020年4-6月、7-9月封面故事及作者专栏。本期,是MCP板块的最后一期,将带领大家追溯1-3月的精彩内容。

本期关键词:临近标记技术、化学蛋白质组学、免疫肽组

1

1月封面故事

临近标记技术识别RSK互作蛋白

细胞内的各种复杂生理活动,都以蛋白质之间的相互作用为纽带,形成复杂信号转导网络系统。理解生物学问题,需要精确的解析蛋白质相互作用网络。p90核糖体S6激酶(RSK)家族是由丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路激活的一种蛋白激酶,在黑色素瘤生长和增殖中起关键作用,但其功能及其细胞伴侣的性质知之甚少。

近年来,临近标记技术(proximity-based labeling)正在被逐渐应用到蛋白质相互作用的研究中。蒙特利尔大学医学院病理学和细胞生物学系Philippe P. Roux教授团队,运用基于biotinylation(BioID)酶的临近标记技术识别了细胞中RSK的临近伴侣,从而鉴定到了许多潜在的与RSK相互作用的蛋白,包括p120连环蛋白(p120-catenin, p120ctn),它是细胞粘附连接的重要组成部分。研究发现,RSK可以将p120ctn上的 Ser320磷酸化,而p120ctn组成型磷酸化通常发生在黑色素瘤细胞中,抑制RSK会增加黑色素瘤细胞之间的粘附,提示RAS/MAPK信号通路对黑色素瘤细胞粘附连接的重要调控作用。

综上,研究运用了临近标记proximity labelling方法有效鉴定到许多潜在的与RSK相互作用的蛋白,并结合后续的机制研究,深入发现RSK在黑色素瘤生长中的新机制,值得相关研究的老师参考。

作者简介

Philippe P. Roux 蒙特利尔大学医学院病理学和细胞生物学系教授

博士毕业于麦吉尔大学分子神经科学,博士后毕业于哈佛医学院(美国)癌症生物学。2006年,加入免疫学与癌症研究所(IRIC),担任细胞信号和蛋白质组学研究组的首席研究员。2018年成为教授,在蒙特利尔大学医学院病理学和细胞生物学系任教,同时也是魁北克桑德基金会的高级研究员。

Roux教授实验室的研究方向为在人类癌症(例如黑素瘤)以及肺癌、结肠癌和胰腺癌中失调的Ras/ERK和PI3K/mTOR信号通路的具体调节机制,将有助于确定新的治疗靶点以及更好地理解耐药性的潜在机制。除此之外,该实验室还使用最先进的蛋白质组学方法来表征癌细胞表面表达的蛋白质,其代表了新的潜在治疗靶标和生物标记。Roux教授实验室正与Guy Sauvageau博士的实验室联合分析急性髓性白血病(AML)的主要标本,将通过AML特异性表面抗原的鉴定,为用于免疫疗法的单克隆抗体开发奠定基础。

2

2月封面故事

化学蛋白质组学揭示低氘水的抗癌机制

低氘水(deuterium depleted water, DDW),又称超轻水,是指氘(氢的同位素)含量低于150ppm的水,自然状态下多存在于高纬度和高海拔地区。研究发现低氘水具有抗癌特性,但其中的分子机理目前仍不清楚。

卡罗琳斯卡医学院Roman A. Zubarev教授团队运用最近发展的化学蛋白质组学策略来研究DDW的抗癌功能。研究将DDW作为一种化学抗癌剂,并将其在蛋白质水平上的作用与几种常见抗癌分子进行了对比。氧化还原蛋白质组学证实DDW可使肺癌细胞A549内氧化应激水平升高,通过蛋白质组学结合热分析,研究揭示了线粒体蛋白的关键作用。结果表明,穿过细胞内膜的正向氘梯度的逆转会促进质子从基质向膜间空间的迁移,导致线粒体膜电位增加,从而增加活性氧(ROS)的产生,该氧化应激反应会抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡。但是,当环境水中的氘进一步耗尽,即会触发一种反馈机制,导致氧化还原反应重新平衡并恢复细胞生长。

综上所述,研究者在使用化学蛋白质组学证实了DDW对肺癌细胞的抗癌作用的基础上,揭示了中度而非极低(vDDW)的氘会诱导细胞氧化应激的具体机制。因此,DDW可以用作常规抗癌治疗的安全佐剂。

作者简介

Roman A. Zubarev 卡罗琳斯卡医学院医学生物化学和生物物理学系的药物蛋白质组学教授

Roman A. Zubarev教授的研究重点是质谱法在生物学和医学中的应用,其研究领域专长在电子捕捉分离技术、蛋白质组学及代谢组学。因对电子捕获解离(ECD)方式的发明,教授于2007年被授予Biemann奖章。

3

3月封面故事

免疫肽组与基于LC-MS/MS的抗原鉴定

近三十年来,人类白细胞抗原(HLA)天然配体已被分离并用LC-MS/MS进行测序。众多的HLA配体被鉴定与疾病相关,基于HLA呈递肽的疗法,在临床应用中显示出了良好的结果。肽疫苗接种混合物可以在GMP条件下作为研究药物生产,其接受性、安全性和有效性已经得到验证。使用蛋白质组学针对HLA配体鉴定的大规模免疫肽组学(Immunopeptidomics)方案也已被报道,但是基于LC-MS/MS的组学抗原鉴定方法能否提供可靠的结果并符合药品法规?这一问题尚未得到验证。

著名免疫学家,德国图宾根大学分子免疫学教授StefanStevanovic′团队,根据美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)指南,使用超灵敏的Orbitrap Fusion Lumos质谱系统对HLA I类抗原库的各项指标进行测定和评估。研究使用了数据依赖的采集方法(DDA),可靠地确定了健康志愿者、慢性淋巴细胞性白血病、膀胱癌样本的外周血单个核细胞的同位素标记肽,以及有无加标的JY细胞的免疫肽,以此验证了LC-MS/MS系统的准确性、精确度、特异性、检测限和耐用性。

综上,本文介绍了一种基于LC-MS/MS的免疫蛋白组学分析方法,研究成果为基于HLA呈递的肿瘤相关抗原的临床试验提供了支撑。

作者简介

Stefan Stevanovic′ 南丹麦大学生物化学与分子生物学系教授

1988年于德国蒂宾根大学生物化学专业毕业后,继续在GünterJung教授的指导下进行多序列分析相关研究并取得博士学位。1992年在图灵根的马克斯普朗克研究所跟随Hans-Georg Rammensee教授任职博士后研究员。一年后,选择在德国海德堡癌症研究中心任职博士后研究员,进行应用肿瘤病毒免疫学研究。1996年返回德国蒂宾根大学,担任免疫学系组长,2004年至今,担任分子免疫学教授。

参考文献:

1. Antoine Me′ant, et al. 2020. Proteomic Analysis Reveals a Role for RSK in p120-catenin Phosphorylation and Melanoma Cell-Cell Adhesion. Molecular & Cellular Proteomics.

2. Xuepei Zhang, et al. 2020. Anticancer effect of deuterium depleted water-redox disbalance leads to oxidative stress. Molecular & Cellular Proteomics.

3. Michael Ghosh, et al. 2020. Guidance Document: Validation of a High Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Immunopeptidomics Assay for the Identification of HLA Class I Ligands Suitable for Pharmaceutical Therapies. Molecular & Cellular Proteomics.

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