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Science雄文,化废为宝的诺奖级新发现!

已有 1352 次阅读 2020-11-26 10:04 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

近日,威斯康星大学麦迪逊分校的科学家们通过梳理海洋中的抗菌素,发现了一种新的抗真菌化合物,它能有效地靶向多重耐药的致命真菌菌株,而不会对小鼠产生毒副作用。研究结果发表在Science上。

小科普:微生物包括真菌,细菌和病毒,很多人会把他们搞混淆。他们之间的区别是:细菌是原核生物,无核膜核仁,细胞器较少;病毒没有细胞结构;真菌是一种既不是植物,也不是动物的真核生物,具有完整的细胞结构。针对细菌引起的感染,使用抗细菌剂(青霉素,头孢菌素,大环内酯类抗生素,四环素等);针对病毒引起的感冒,老实在床上躺几天(别瞎吃抗生素或退烧药哈)。

然而,针对真菌感染导致的脚气或灰指甲等,这个挺难搞的。因为真菌和人体细胞具有相似的细胞结构,要杀死存于体内的真菌,自然是“杀敌一千,自损八百”的结果,甚至是“杀敌八百,自损一千”的后果。

难怪知乎网友这么评价治疗灰指甲的过程:

真菌在地球的存在史可以追溯到24亿年前,期间恐龙,猛犸象,剑齿虎等都相继灭绝(由于气候变化导致的环境突变),而真菌依旧活得好好的。由此可见,真菌具有很强的适应性。真菌好温喜湿,适于生长在22-26摄氏度, 95-100%的相对湿度,以及pH5.0-6.5。(致病)真菌既能够侵犯皮肤和毛发,也能够侵犯人体皮肤,黏膜,深部组织和内脏。

科学家们像农民一样在土壤里“精耕细作”,从土壤细菌中分离出了大多数抗真菌药物。然而,当他们继续试图从这些土壤细菌中寻找新药时,往往会反复发现相同的分子。

而这项来自威斯康星大学麦迪逊分校的最新研究显示:一个由麦迪逊分校的化学家、生物学家和医生组成的团队从美国国立卫生研究院获得了为期五年、价值3000万美元的资助(6个RO1啊),着重从被忽视的环境中的细菌中搜集有用的新抗菌药物。他们在佛罗里达群岛的一种海鞘------einascidia turbinate中,分离鉴定出新型抗真菌剂Turbinmicin

领导Turbinmicin项目的UW-Madison药学院教授Tim Bugni说:“很多陆地生态系统中源自细菌的药物资源已经被挖掘得比较彻底,然而,海洋环境中有数量庞大的细菌,而它们的药用价值几乎没有被调查过。” 为了纠正这一疏忽,Bugni与UW医学与公共卫生学院传染病教授David Andes、UW-Madison细菌学教授Cameron Currie及其同事合作,寻找被忽视的生态系统。具体来说,他们试图从海洋动物中发现新型细菌,然后对它们进行新型抗菌化合物的筛选。

为了鉴定turbinmicin,研究团队首先在2012年至2016年期间从佛罗里达群岛收集海洋生活的无脊椎动物。从这些动物中,他们鉴定并培育了近1500株放线菌,这类细菌也是产生了许多临床抗生素的细菌。他们使用筛选方法,优先选择了174株菌株进行耐药性念珠菌的测试。耐药性念珠菌是一种日益突出和危险的致病真菌。近一半的全身性念珠菌感染患者会死亡。Bugni说:"我们在本文中针对的念珠菌菌株对现有的三类抗真菌药物都有抗性"。

研究人员从患者中分离出的39种真菌------这些菌株既代表了不同的物种,又涵盖了所有已知的真菌对现有药物的耐药性进化方式。他们测试了纯化的Turbinmicin的有效性。在实验室条件里,Turbinmicin在低浓度下几乎能停止或杀死所有真菌菌株,这表明它具有强大的效果。

体外试验成功后,科学家们立即实施了体内试验------小鼠模型。他们在感染了抗药性念珠菌和烟曲霉菌菌株的小鼠中进行了类似实验,也证明了Turbinmicin对抗药性真菌的攻击能力。由于真菌和动物关系密切,且具有相似的细胞机制,抗真菌药一般对动物有毒副作用。然而,即使在浓度比最低剂量高1000倍的情况下,Turbinmicin在小鼠身上也没有显示出毒副作用(这简直是奇迹了)。Turbinmicin的有效剂量对于一个平均体重的成年人来说只有几十毫克,比许多其他抗生素的剂量还要少。

为啥Turbinmicin就精准打击真菌这个害虫呢?根据UW-Madison 遗传学教授 Anjon Audhya领导的酵母实验,Turbinmicin似乎在针对真菌的细胞包装和组织系统。Turbinmicin阻断了蛋白质Sec14p的作用,最终结果是像念珠菌这样的酵母菌无法萌芽繁殖。其他种类的真菌在接触到Turbinmicin后,可能很难将细胞内容物穿梭到周围生长。

Sec14p的蛋白结构

Sec14是在酵母中发现的一种胞浆蛋白,调节多种细胞功能,与细胞内运输有关的功能方面起着重要作用。Sec14p表现出两个不同的域,由12个⍺-螺旋体,6个𝛽-链和8个310-螺旋体组成。Sec14p的磷脂结合域由羧基端域内的一个疏水口袋组成。(Wiki)

研究人员已经提交了turbinmicin的专利,现在他们已经将注意力转向改进该分子,对其结构进行小的改变,从而提高其作为药物的有效性。识别像Turbinmicin这样的化合物是开发新的有效药物的关键,是针对真菌多药耐药性的关键。然而,虽然Turbinmicin是一种有前途的候选药物,但在新药上市之前,必须对该分子进行额外的研究和广泛的临床前研究。(这会是下一个Nobel prize吗?毕竟青霉素,青蒿素都得奖了,不是吗?)

最后,结构生物学家们,别愣着了,赶紧把结构弄出来啊!顺便提醒下,已经有些化合物能够特异地针对酵母的Sec14,而非人源的Sec14。作者本人表示非常好奇Turbinmicin如何抑制Sec14的功能。

相关论文:

https://science.sciencemag.org/content/370/6519/974




http://wap.sciencenet.cn/blog-3387871-1259917.html

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1 杨金波

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