新药发现史话（三十四）口服避孕药的前生今世

本文禁止转载——彭雷

世界上第一个口服避孕药Enovid于1960年在美国上市。这一里程碑事件有几个基础条件：一是雌激素的发现，二是雌激素合成工艺的优化，三是适应症的选择。也因此，这一药物的发现涉及到两位诺贝尔奖获得者和三位优秀的化学家，两位生殖学专家，两个跨国药企，两位致力于避孕研究的医学家，两位女权主义者，以及来自保守势力的反对。

一、雌激素的发现及最初用途

Adolf Friedrich Johann Butenandt (1903 –1995)是一位德国生化学家，他在哥廷根大学攻读博士学位，得到了诺贝尔奖获得者Adolf Windaus的指导，并于1927年获得化学博士学位。Adolf Windaus和先灵公司的Walter Schöller建议他在毕业后就“从卵巢中提取激素”这一课题进行研究。

通过不断改进方法，Adolf Butenandt从数千升尿液中得到了雌激素及其它激素，并确定了雌二醇的结构。1939年，他因这一成就被授予诺贝尔奖。因为纳粹政策，他开始拒绝，但后于1949年接受了这一荣誉。当时还有一位美国生化学家——Edward Adelbert  Doisy (1893 –1986)，他在同一时期，在美国圣路易斯大学任职生化教授时，独立地发现了雌激素。但诺奖当年与他失之交臂，不过，他仍在1943年因发现维生素K及其结构获得了诺贝尔奖。

一开始，雌激素的作用仅治疗妇科病，与避孕无关。1930年，Collip和Ayerst实验室开发了“可口服的雌激素”，商品名“Emmenin”，来源是孕妇的尿液。因为尿液中含有可溶性的雌三醇葡萄糖醛酸，在体内分解后转变成雌激素。随后，一家德国公司推出了与Emmenin相似的一种药物，用于妇女绝经引发的疾病。

1938年，英国科学家研发出一种非甾体雌激素——己烯雌酚，比起提取的雌激素，既便宜，效力也更好。这一药物同样用来治疗妇科病，但因为有副作用，在1970年代被撤市。

1938年德国从天然雌激素雌二醇合成出炔雌醇和其3甲基酯—炔雌醇甲酯，并于1940年首次用于痛经治疗时的排卵抑制，虽然这些雌激素并不总是能成功地抑制排卵。1941年，美国FDA批准了雌激素用于治疗女性绝经引起的不良疾病。

总体来说，雌激素提取不易，合成过程又昂贵，促使研究者不断探索降低合成或提取的办法。

二、雌激素提取合成工艺的优化

1930年左右，美国化学家Russell Marker（1902-1995）在Ethyl公司工作时，提出了辛烷值这一燃料抗爆性概念，并一直沿用到今天。1938年，他研究了一种菝葜皂甙元化合物的结构，他用这一化合物经过几步反应得到甾醇环，甾醇环合成后，就可以很方便地合成孕酮。而这一化学发现同样也可以合成可的松。

经过他的研究，一种被妇女用来减轻痛经的墨西哥撒尔沙植物的根当中，含有高浓度的薯蓣皂苷元，结构与菝葜皂甙元类似。Russell Marker以这种墨西哥野生植物为原料，通过四步反应，将薯蓣皂甙元转换成黄体酮（孕酮），这种反应后来被命名为Marker分解反应。这对于所有的甾体激素，包括可的松和激素避孕化学品的大规模生产非常重要。Syntex以薯蓣皂甙元为底物合成的可的松成本远低于默克当时以胆酸为原料合成的可的松。

1944年，他来到墨西哥与他人共同组建起Syntex，大量生产孕酮等激素,由于他的技术，其产品价格降低到50美元/克。但是，Russell  Marker于次年离开Syntex，开办另一家Botanica-mex公司，继续用自己的技术生产激素产品。不过，几年之后他也再次离开了这一公司。虽然这两家公司没有为他带来太多经济回报，但在他之后，而美国半数以上的性激素由墨西哥生产。同时，墨西哥因为激素工业的兴旺，开始了长达30年的多花薯蓣贸易。

另外，上文所述的非洲裔美籍化学家玻西•拉万•于连Percy  Lavon Julian (1899 –1975年)，于1940年左右，分离了植物中的甾醇化合物，并以此为基础合成人性激素。因为他的工作，通过化学合成得到的公斤级的性激素成品推向市场，使产品价格大大降低。但终究未能竞争过Syntex等公司。

三、炔诺酮的合成研究

虽然Russell  Marker因为利益分配问题离开了Syntex公司，并导致了该公司生产遇到一定挫折，但该公司立即雇佣了匈牙利裔科学家George  Rosenkranz以消除Marker离开造成的影响。公司仍以生产激素产品为主业，并不断扩大自己的优势。

1949年以后，公司又招募了卡尔杰拉西，杰拉西领导的研究小组成功开发出了炔孕酮，然后在GregoryPincus以及John Rock等人的努力下，最终推出了口服避孕药。

1942-43年左右，卡尔杰拉西（Carl  Djerassi，1923-2015，做直销的如新集团把这位合作伙伴译为“翟若适”）在新泽西州的CIBA工作，在此期间，他研发出了最早的抗组胺药之一——曲吡那敏，并申请了专利。

1949年，杰拉西来到墨西哥，加盟syntex公司。虽然在Syntex公司只呆了三年左右（1951年即离开），但他领导的研究小组成功以薯蓣皂苷元为原料，优化了合成可的松的工艺。1950年，LuisE. Miramontes加盟Syntex公司，他参加了杰拉西的研究小组，并成功合成了炔诺酮，这是一个孕酮类似物，但与孕酮不同的是，它通过口服仍有很好的药效，最终成为第一个口服避孕药的组份之一。

四、口服避孕药的药理及临床研究

美国科学家GregoryGoodwin Pincus (1903 –1967)是本来研究农业和动物学，他于1934年就成功地开展了兔子的体外受精。在研究动物单性生殖（孤雌生殖）时，他对激素和孕育产生了关注。1945年，Pincus与HudsonHoagland教授一起创立了伍斯特实验生物学基金会（WorcesterFoundation for Experimental Biology），并继续他的激素与生殖的研究。

MargaretHiggins Sanger (1879 –1966)是一位积极提倡避孕的女权主义者，在1950年一次宴会上，她遇到了Pincus，并建议他研究激素避孕的课题，并想办法为他申请了一笔经费。很快，Pincus与同事张民觉（清华大学毕业生，生理生殖学专家，MinChueh Chang，1908-1991）一起，发现了孕酮对于女性排卵有着很好的抑制作用。

1953年，MargaretSanger与另一位女权主义者KatharineDexter McCormick (1875 –1967)进一步资助Pincus的研究，鼓励他们开发出一种女性避孕药，推向市场。他们邀请另一位支持避孕的毕业于哈佛医学院的医学专家——JohnRock (1890 –1984)参与到这一研究当中。他们一起尝试了不同剂量的多种雌激素，希望找到一个效果好，副作用小的作为待选药物。

制药企业G.D. Searle & Company正在开发一种治疗女性绝经相关疾病的药物，该企业也参与到了这一研究当中。临床实验有了充足的经费，于是就迅速开展起来。1956年，在PuertoRico（波多黎各）从事避孕研究的EdrisRoushan Rice-Wray Carson (？- 1990)也参与到研究中来。在她的领导下临床点招募了大量志愿者。

临床实验开始采用Searle的产品Enovid，它是炔雌醇和异炔诺酮的复合物，甾体激素含量很高，临床实验效果很好。不过，EdrisRice-Wray报告说该药有许多副作用。Pincus和Rock分析后，认为药物的副作用与安慰剂的副作用相当，仍然坚持把这一药物推向市场。

1957年，Enovid治疗绝经相关疾病的适应症被美国FDA批准，而后，公司又增加适应症，用于女性口服避孕。1960年，美国FDA批准了Enoid用于口服避孕的适应症，使之成为全球第一个口服避孕药。1961年，这一药物在英国被批准。

随着避孕药的推广，相关研究不断深入，药物中的雌激素含量也不断降低。1988年，Enovid与其它第一代口服避孕药先后被撤下市场。

五、保守势力的反对

曾是护士的MargaretSanger在1920年代支持避孕，并开设了相关的研究机构，一度遭到逮捕。KatharineMcCormick曾经不得不从欧洲走私用于避孕的器具给Sanger。两人对于避孕的支持以及对于女性选举等权利的支持，受到了保守势力的不断打击。

当Enovid在美国批准后，JohnRock已是70高龄，他仍然通过出书、接受电视采访等方式，不懈地宣传推广女性通过避孕药来减少意外怀孕，减轻女性的生活痛苦，希望社会能够接受这一药品。而现代社会的女性，很快接受了这一药品来保护自己。

但罗马教廷是另一种思维。1958年，罗马教廷宣布，使用雌激素治疗绝经相关疾病与教义不违背。这使研究者确信，教皇也可以接受避孕药的推广。可是让教会担心的是，避孕会让人更加放纵道德。出于这种顾虑，1968年，教皇传谕《人的生命》，明确反对使用避孕药。直到21世纪，罗马教廷对待避孕药具也没有明确表态支持。

六、结束语

从口服避孕药的研发历程来看，众多的科学家、医学家和社会活动家参与进来，因此，把它归功于任何一个个人，都是有失偏颇的。这一药物的发现涉及到生理学、化学、生殖学、医学等多个学科的突破，又与Syntex公司（1994年被罗氏收购）和Searle公司（2002年被辉瑞收购）有关，并且引发墨西哥的多花薯蓣贸易，兴旺了世界激素生产工业，改变了全世界的生育观念。

这一药物的发现过程，是一个经典的化药研发的过程，值得每一位医药界人士参考。