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新药发现史话(十五)异烟肼等抗结核药

已有 8567 次阅读 2012-2-13 14:35 |个人分类:医药|系统分类:科普集锦| 新药, Discovery, drug, 异烟肼, 对氨基水杨酸

新药发现史话 Brief History of Drug Discovery(十五)
    
       18、异烟肼等抗结核药
 

链霉素推向市场仅几个月的时间,具有抗药性的结核杆菌就被发现了。1940年代末期,英国MRC研究所发现链霉素与另一种抗结核药物——对氨基水杨酸联用的话,不但比二者单独使用更有效,且能够更好地防止病菌产生抗药性。

1944年,瑞典药学家雷曼(Jörgen Lehmann)合成了对氨基水杨酸,这是第二个对结核分枝杆菌有效的抗生素。本品为对氨基苯甲酸(PABA)的同类物,通过对氨基水杨酸钠对叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖。对氨基水杨酸口服用药的临床试验显示效果优异,甚至比链霉素更好。Jacobus医药公司于1951年将其以Paser商品名推向美国市场。

布拉格的查尔斯大学(当时属德国)化学系的研究生梅耶尔(Hans Meyer)和莫里(Josef Mally)于1912年做博士论文的时候,用乙基异烟酸和联氨合成了异烟肼。当时作为最早的几个抗抑郁药物之一推向市场,但因为较强的肝脏毒性而被迫退市。

Walsh McDermott1934年获得哥伦比亚医学博士毕业后来到纽约医院做住院医师,主要治疗梅毒病人,他通过临床试验证实青霉素比砷化物治疗梅毒更有效。但他在工作的第二年被诊断患上了结核病,从而接受间断的治疗,也因此与结核结上不解之缘。他后来成为《结核病》杂志主编,他的研究团队在动物药理学研究中发现异烟肼对小鼠的结核很有效,并且联合治疗比单一用药更有效。得益于自己的研究,McDermott本人的结核病也在联合疗法的治疗下大为好转。

 

 

美国的罗氏公司,施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员几乎同时注意到异烟肼。于是,三个公司在申报专利上产生了纠纷,都难以取得垄断地位。

异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。1952年,异烟肼由罗氏公司首先在美国上市,商品名雷米封。通过4-甲基吡啶合成异烟酸,再进下合成异烟肼,大大降低了成本。   

但异烟肼不是作为单独用药,而是以联合用药(与链霉素合用)的方式上市的。临床医生又发现链霉素、对氨基水杨酸和异烟肼三种药物结合使用疗效大大提高,使结核病患者大部分得到治愈。

 

1957年,意大利Lepetit 药业公司米兰研究所得到了一份来自法国维埃拉松树林的土壤样品, Piero SensiMaria Teresa Timbal在样品中发现了一种新的细菌,而这种新细菌可以产生一类新的抗菌活性分子。他们给这类分子起名利福霉素,并通过不断优化得到了利福平。这种药物具有较好的脂溶性,作用于DNA依赖的RNA多聚酶,并对结核杆菌有很好的疗效。增加了人们治疗结核的药物选择。

 

 


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