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二甲双胍能修复大脑损伤改善认知

已有 721 次阅读 2020-7-30 22:06 |个人分类:技术类|系统分类:科研笔记

在《自然·医学》杂志上,加拿大多伦多大学医学科学研究所和多伦多儿童医院的研究人员发表了他们的III期双盲安慰剂对照试验结果[1]。对于接受过颅脑放疗的儿童脑瘤患者来说,相比安慰剂,二甲双胍明显提高了他们的工作记忆和陈述记忆功能,修复了白质的损伤。


哺乳动物的大脑中有常驻的神经前体细胞,在神经发育中起重要作用,也是大脑神经损伤修复的潜力候选。


在小鼠中,诱导内源神经前体细胞(NPC)的增殖和分化,可以促进鼠脑的神经修复[2,3],但这种途径在人类中还没有得到证实。而二甲双胍之前被发现可以通过激活NPC中的非典型蛋白激酶C(aPKC)-CREB结合蛋白途径促进神经发生,在脑损伤的新生小鼠中,二甲双胍也促进了NPC激活、神经发生和少突胶质细胞的增加,改善了运动系统和认知功能[4,5]。


这次,研究人员也是先在小鼠中进行了实验,他们给少年小鼠(出生后17天)进行了头部放射治疗,在治疗后1-2天,小鼠脑室下区(SVZ)和海马齿状回(DG)的神经干细胞分别减少了53%和75%,5周后,SVZ的神经干细胞基本恢复到初始水平,但DG区域仍然还有44%的减少。


但是如果让小鼠在放疗后1天就开始服用二甲双胍,一直服用25天,小鼠DG区域的神经干细胞水平得到了完全的恢复!对于成熟的神经元来说,二甲双胍的恢复作用只在雌性小鼠中效果显著。


研究人员还发现,放疗对雌性小鼠和雄性小鼠的大脑功能影响有所不同,放疗后,雌性小鼠在Y迷宫实验中表现差劲,表明工作记忆能力受损,而雄性小鼠在新地点识别实验中表现差劲,表明空间记忆能力受损。二甲双胍治疗后,雌性小鼠的工作记忆能力得到恢复,但雄性小鼠的空间记忆能力没有。


Y迷宫的雌性小鼠(o)和雄性小鼠(p)的空白对照组、放疗组和放疗+二甲双胍组试验结果


但在雌性小鼠中的效果还是支持研究人员开展了临床试验,这是一项交叉试验,共有24名接受过颅脑放疗的儿童脑瘤患者参与。患者被分为2组,一组先二甲双胍再安慰剂,另一组先安慰剂再二甲双胍,分别治疗12周,在交换治疗方式时,有10周的洗脱期。


试验过程


在治疗期间,没有出现与二甲双胍相关的严重不良事件,最常见的不良事件包括呕吐、腹泻、头痛疲劳和恶心,二甲双胍治疗期间每个患者平均发生了2.5个不良事件,安慰剂则为1.6个。


研究人员使用不同的测试对患者受损的工作记忆、陈述记忆和信息处理速度这三类认知功能的恢复情况进行了分析,结果显示,二甲双胍的效果要明显好于安慰剂,尤其是工作记忆和陈述记忆,而且先二甲双胍再安慰剂的患者,认知功能的恢复状况要好于先安慰剂再二甲双胍的患者。


这一点可能是因为,受肿瘤和手术的影响,患者有一部分本身就存在较严重的急性脑损伤,而这些患者在前12周的治疗中被分配到二甲双胍治疗的比较多。


研究人员还对患者的大脑进行了扫描,主要关注了胼胝体白质和海马体血流量。胼胝体与脑室下区NPC相接,还包含少突胶质细胞前体细胞,扫描结果显示,先二甲双胍再安慰剂治疗的,比先安慰剂再二甲双胍治疗的患者轴突水含量(AWF)更高,AWF是白质损伤的一个敏感性指标,它的升高表明二甲双胍使得胼胝体白质的损伤得到了修复。





在小鼠实验中,研究人员观察到了DG区域新神经元的发生,在患者中,他们测试了患者治疗后海马体血流量的变化,因为细胞增殖和血管生成与海马体血流量增加有关,能够反映神经生成的情况[6]。但无论是左海马体还是右海马体,研究人员都没有观察到明显的血流量的不同。


结合临床试验和动物实验的结果,研究人员认为,二甲双胍治疗对于放疗后的儿童脑瘤患者是可以耐受且安全性良好的,也初步显示出了对认知功能的恢复,这和之前发现的服用二甲双胍的2型糖尿病老年患者痴呆发病率低,视听记忆能力更强相呼应[7,8]。


未来,还需要患者更多,随访时间更长的III期临床试验来对这个结果进行验证。


参考文献

[1] https://www.nature.com/articles/s41591-020-0985-2

[2] Chow A, Morshead C M. Cyclosporin A enhances neurogenesis in the dentate gyrus of the hippocampus[J]. Stem Cell Research, 2016, 16(1): 79-87.

[3] Scafidi J, Hammond T R, Scafidi S, et al. Intranasal epidermal growth factor treatment rescues neonatal brain injury[J]. Nature, 2014, 506(7487): 230-234.

[4] Dadwal P, Mahmud N, Sinai L, et al. Activating endogenous neural precursor cells using metformin leads to neural repair and functional recovery in a model of childhood brain injury[J]. Stem cell reports, 2015, 5(2): 166-173.

[5] Ruddy R M, Adams K V, Morshead C M. Age-and sex-dependent effects of metformin on neural precursor cells and cognitive recovery in a model of neonatal stroke[J]. Science advances, 2019, 5(9): eaax1912.

[6] Pereira A C, Huddleston D E, Brickman A M, et al. An in vivo correlate of exercise-induced neurogenesis in the adult dentate gyrus[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2007, 104(13): 5638-5643.

[7] Luchsinger J A, Perez T, Chang H, et al. Metformin in amnestic mild cognitive impairment: results of a pilot randomized placebo controlled clinical trial[J]. Journal of Alzheimer's Disease, 2016, 51(2): 501-514.

[8] Lin Y, Wang K, Ma C, et al. Evaluation of metformin on cognitive improvement in patients with non-dementia vascular cognitive impairment and abnormal glucose metabolism[J]. Frontiers in Aging Neuroscience, 2018, 10: 227.




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1 范振英

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