封面故事：合成生物学的现状与未来

Synthetic biology: Beyond divisions

仅仅经过十年多的时间，建立在遗传工程基础上的合成生物学已发展成为一个多层面的领域，激动人心，但有时也存在争议。目前正在研发中的工具使得现有自然生物系统能够被重新设计来执行特定任务，也使得人们能够设计和创造具有超过自然界中生物系统所具有之功能的新生物系统。配合Nature Methods 和 Nature Reviews Microbiology 上发表的相关文章，本期Nature也发表了一组报告和评论，分析合成生物学的现状，推测不远的将来会有哪些惊人的进展。（doi:10.1038/509151a）

减肥手术的工作原理

FXR is a molecular target for the effects of vertical sleeve gastrectomy

侵入性手术（创伤手术）作为控制肥胖和相关疾病的方法的使用和误用存在很大争议。不管它有什么好处，相关成本和风险都意味着在很多情况下这种方法是不合适的。这项研究向以下观点提出了挑战：这种手术纯粹通过使身体难以摄取或吸收热量来产生减肥效果，同时也提出这样一个可能性：也许有可能研究出能够达到同样目的而又不需要动手术的治疗方法来。“垂直袖状胃切除手术”(VSG)（在这种手术中，大约80%的胃被切除，形成一个与食管和十二指肠相接触的胃“袖”）已知能诱导体重降低和脂肪减少，改善人类和啮齿类的葡萄糖耐受性。在这项研究中，Randy Seeley及同事发现，VSG对小鼠的疗效不是来自较小的胃所产生的机械限制作用，而是来自循环胆汁酸水平由于胃变小的增加和肠道微生物群落的变化。而且，在没有核胆汁酸受体FXR的情况下，VSG降低体重和改善葡萄糖耐受性的能力被大大削弱。（doi: 10.1038/nature13135）

一种MHC 分子在眼睛发育中所起作用

Synapse elimination and learning rules co-regulated by MHC class I H2-Db

“主要组织相容性复合体”(MHC) class I分子H2-Db（以前被认为不在神经元中表达）在这项研究中被发现是视觉系统的发育过程中突触消除所需的。Carla Shatz及同事报告说，在缺少两个MHCI分子H2-Kb 和 H2-Db的小鼠中，确保视网膜和外侧膝状体核之间精确连接的视网膜膝状体通道中功能性和结构性突触消除都会失败。这种失败会被H2-Db在神经元中的选择性表达逆转。H2-Db在可塑性过程中也发挥功能，这表明突触消除与被改变的学习规则的共调控之间存在一个分子联系。（doi: 10.1038/nature13154）

局部星形细胞在发育中所起作用

Astrocyte-encoded positional cues maintain sensorimotor circuit integrity

星形细胞被广泛认为是中枢神经系统中突触形成的调控因子，同时最近的研究工作显示，它们在发育过程中往往会留在不同区域。过去我们不知道不同区域的星形细胞是相似的还是不同的，也不知道任何差异会怎样影响突触发育。在这项研究中，David Rowitch及同事证明，脊髓中的局部行星细胞能表达区域特异性基因，其中腹侧行星细胞编码的基因Sema3a是运动神经元回路的正确组织和典型的感觉传入投射模式所必需的。研究人员认为，这些行星细胞为维持正确的回路形成和优化提供了一个位置线索。（doi:10.1038/nature13161）

视皮层中的神经反应

Sensory stimulation shifts visual cortex from synchronous to asynchronous states

在自然活动和感官刺激过程中，哺乳动物大脑皮层中的神经反应是高度可变的。用来解释这一现象的主导性假说是，警觉的动物的大脑皮层处于一种非同步的高传导状态。Nicholas Priebe及同事采用全细胞记录获得了对执行一项固定任务(fixation task)的猴子的初级视皮层中单一神经元的突触输入的直接观察结果，他们的结果支持另一个假说：在没有感官刺激的固定(fixation)过程中，神经脉冲是由非经常的关联事件驱动的。但存在视觉刺激时，该皮层就会从同步状态变成非同步状态。这一发现表明，同一皮层回路能根据感官驱动因素在同步状态和非同步状态之间变化。（doi: 10.1038/nature13159）

植物凋落物多样性在生态系统功能中所起作用

Consequences of biodiversity loss for litter decomposition across biomes

人们已经非常清楚生物多样性对初级生产力等生态系统功能有一个积极影响，但它对植物凋落物的多样性和分解植物凋落物的生物的多样性的影响却不是很清楚。Stephan Hättenschwiler及同事对从亚北极到热带、包括水生生态系统和陆地生态系统在内的五个地点所进行的并行操纵实验中的凋落物多样性进行了研究。在全部所研究的生态系统中，他们发现，降低凋落物的多样性或食碎屑生物（无脊椎动物和分解凋落物的微生物）的多样性，会降低凋落物碳和氮的循环速度和分解速度。生物多样性降低所造成的分解速度降低产生的效应之一是，限制给初级生产者的氮供应。虽然这些效应总体上是积极的，但它们比普遍报告的对初级生产的效应要弱，因而向当前关于生物多样性与生态系统过程之间关系的普遍性的观点提出了挑战，这种观点是基于对植物生产力的评估。（doi: 10.1038/nature13247）（doi: 10.1038/509173a）

由热带气候变化所驱动的北极变暖

Tropical forcing of the recent rapid Arctic warming in northeastern Canada and Greenland

格陵兰和加拿大东北在20世纪后期和21世纪初期所经历的气候变暖在世界上属于最快的之一，而由人类诱发的气候变化通常被认为在其中发挥作用。Qinghua Ding等人发现，所观察到的变暖大约一半可被归因于赤道太平洋海洋表面温度的变化，后者反过来又影响将温暖空气从热带输送到格陵兰和加拿大东北的大尺度大气环流。还需要进一步研究来确定太平洋的变化本身是否是对人类活动对气候系统之影响的一种反应。（doi:10.1038/nature13260）（doi: 10.1038/509167a）

新物种的形成需要新的生境

Niche filling slows the diversification of Himalayan songbirds

适应性辐射和物种形成的开始问题已得到广泛研究（如对达尔文云雀 、棘鱼和慈鲷（丽鱼）所做的研究），但我们对接着将会发生什么相对来说却知之甚少。尤其是，对新物种的确立来说，哪一步是限制物种形成速度的？对在喜马拉雅山坡上所见的358种鸣禽所做的这项为期七年的研究表明，限制多样化的是新生境形成和被占据的速度，而不是新物种通过生殖隔离来形成的速度。（doi: 10.1038/nature13272）（doi:10.1038/nature13332）

光受体蛋白的信号放大

Signal amplification and transduction in phytochrome photosensors

现在，一种植物光敏色素的感光核心在静止状态和（图示）活跃状态下的晶体结构都已被确定。通过对来自“嗜极菌”Deinococcus radiodurans的植物光敏色素进行研究，Sebastian Westenhoff及同事发现，在静止状态和活跃状态间的转变是由与该生色团接触的一个保守的“舌头”介导的。该生色团附近原子尺度的结构变化在其通过这个“舌头”向其他地方传播时被放大，最后产生一个馈送到细胞信号作用网络其余部分的纳米尺度的构形信号。（doi: 10.1038/nature13310）（doi: 10.1038/nature13331）

对宇宙所做的新的模拟研究

Properties of galaxies reproduced by a hydrodynamic simulation

关于星系形成和演化的传统宇宙模型所取得的成功程度有限：我们观测到了椭圆星系和螺旋星系，而这些模型却并未生成一组由这两种不同星系组成的星系。一项新的模拟工作借助计算能力和算法方面的最新进展，成功重新生成了由椭圆星系和螺旋星系组成的一组星系，重现了星系在星团中所观察到的分布、暗物质和可见物质的演化以及氢的大尺度特点，同时在小尺度上也与星系中金属（比氦重的元素）和氢的含量相符。这项计算工作以前所未有的精度跟踪了从“大爆炸”后不久到今天的宇宙累积情况，跨越超过130亿年的宇宙演化时间。（doi: 10.1038/nature13316）（doi:10.1038/509170a）

封面故事：你的祖先播下的种子塑造了你

Large-Scale Psychological Differences Within China Explained by Rice Versus Wheat Agriculture

项评估小麦相对于稻米种植的研究显示，你的祖先在田地里种植的农作物会影响你的个人主义倾向及分析能力的多寡。在近几十年中，心理学家对东西方文化的差异进行了归类；即，他们说，西方文化更具个人主义及分析性思维，而东方文化则较为相互依赖及具有整体意识。造成这些差异的原因仍不清楚，尽管研究人员提出了有关的理论--其中包括现代化理论，该理论提出，社会会在其获得更多的财富及教育时而变得更具个人主义色彩；而病原体流行理论则提出，在某些国家（如中国）的传染病的高发生率使得应对陌生人变得较为危险，从而让这些文化更加封闭且具有集体主义色彩。

T. Talhelm及其同事对第三种可能性进行了探索，这是对维持生计方式理论的一种延伸，它被冠以“稻米理论”之名。维持生计方式理论提出，某些形式的耕作需要有更多的协作。例如，水稻在没有足够水的情况下是无法生长的，因此水稻种植地区的各个邻里之间需要进行协调灌溉，他们也需要对收割的日子进行协调以在收获的季节能够得到彼此的帮助。而小麦种植者则不是这种情况，他们的耕作更具独立性。先前的评估维持生计理论的研究将所有的耕作方式——其中包括小麦和稻米——混在了一起，而Talhelm 希望对小麦相对于稻米耕作对社会的特别影响进行了更仔细的观察，他们认为这些影响驱动了东西方文化间差异的出现。他们聚焦于中国，因为中国对这两种作物都进行了耕种。应用3种对个人主义或集体主义的认知检测，研究人员对整个中国的稻米及小麦种植区域的1000名受试者进行了测试，并在他们的全国范围内的数据集中以及在限于3个省份的人的较小的数据集中发现了支持他们假说的证据，这3个省份是种植小麦的北方与种植稻米的南方之间的分隔区。（他们所观察到的思维方式的区别是基于平均水平的；例如，并非每一个在种植稻米区域的个人都比在种植小麦地区的个人更具有整体意识。由Joseph Henrich撰写的一篇《观点栏目》对此提供了更多的见解。（DOI: 10.1126/science.1246850）

用识别突变株的T细胞来抗癌

Cancer Immunotherapy Based on Mutation-Specific CD4+ T Cells in a Patient with Epithelial Cancer

据一项新的报告显示，对肿瘤细胞所表达的一种突变能特异性识别的T细胞在一个罹患上皮细胞癌的病人中显示了抗癌活性。恶性肿瘤有着基因改变——过继性T细胞治疗就是利用了其中的某个特征。过继性T细胞疗法指的是那些在体外增加免疫衍生细胞——如淋巴细胞——的数目并接着将这些细胞转移回病人体内以增进其免疫力的疗法。最近，随着对某些带有特定突变的恶性肿瘤的了解，科学家们制备了能特异性识别这些突变的T细胞--并接着将它们灌注回病人体内以产生一种抗肿瘤免疫反应。尽管在黑色素瘤中已经看到了治疗的裨益，但人类免疫系统是否能发起一种针对上皮细胞癌的对突变具有特异性的T细胞反应则仍不清楚；上皮细胞癌常常比黑色素瘤所含的突变要少，但它们却占了所有人类恶性肿瘤中的80%以上。如今，应用全外显子组测序，Eric Tran等人确定了肿瘤浸润性CD4+ T细胞，这些T细胞对某罹患被称为胆管癌的上皮细胞癌患者的肿瘤所表达的一个突变基因具有特异性；该患者的胆管癌已经扩散到了肝与肺。对该患者输注数目得到扩增的对该突变具有特异性的T细胞导致了肿瘤的消退及病情的稳定。此外，用一群高纯度的该细胞治疗后所见的肿瘤消退证实了突变特异性T细胞介导了该肿瘤消退。由Tran及其同事所做的工作提示，由免疫系统发动的突变特异性T细胞反应会在某一天被用来研发有效的个性化癌症免疫疗法。（DOI: 10.1126/science.1251102）

新神经元——记忆的形成与忘却

Hippocampal Neurogenesis Regulates Forgetting During Adulthood and Infancy

什么回忆孩提早期的记忆是如此之难？新的研究提示，神经发生——或新的神经元的产生可能在这一“婴儿期失忆”中起着一个显著的作用；婴儿期失忆发生在范围广泛的物种中，其中包括人类。由于神经元为形成新的记忆而不断地在大脑的海马区内产生，研究人员想知道这一新神经元的持续性整合是否可能会重新排布脑内的连接，从而动摇了旧的记忆并引起健忘。Katherine Akers及其同事如今显示，这种现象也会发生在小鼠、豚鼠、以及一种叫做“八齿鼠”的小啮齿类动物中。研究人员用轻微的电击来训练一组小鼠，使其对某种特定的环境感到害怕。他们接着让那些小鼠中的某些接触转轮，因为转动一直显示能自然地增强神经发生的水平。当Akers及她的同事后来让这些小鼠重新回到它们被训练产生恐惧的环境之时，他们发现，那些有转轮经历的小鼠大体上忘却了它们的恐惧，而没有转轮经历的小鼠似乎能相当好地回忆起近来受到的电击。研究人员接着用药物来减缓婴儿期小鼠——婴儿期小鼠通常会比成年期小鼠有着更高水平的神经元产出——的神经发生速度并发现，那些小鼠会比它们的未用过药物的对等婴儿期小鼠更好地保留其记忆。Akers和她的同事最后在豚鼠和八齿鼠中测试了神经发生对健忘的影响，这些动物在出生时具有成熟的神经元且在婴儿期没有经历那么多的神经发生。他们发现，婴儿期的豚鼠及八齿鼠没有婴儿期小鼠那样快速地忘记它们的恐惧--但当研究人员给另外2种动物一种药物以刺激其神经发生时，这些啮齿动物也开始忘却了它们的恐惧。这些结果暗示了婴儿期健忘的基本机制，而一则由Lucas Mongiat和Alejandro Schinder撰写的《观点栏目》文章更为详细地解释了这些发现。（DOI:10.1126/science.1248903）

两次出击可克服抗药性

A Nanoparticle-Based Combination Chemotherapy Delivery System for Enhanced Tumor Killing by Dynamic Rewiring of Signaling Pathways

据一项新的研究报告，研究人员研发了一种用于治疗癌症的双药、延时纳米颗粒输送系统。尽管由2种不同药物组成的癌症疗法正变得日益常见，同时给药可能并不总是会有最大程度的功效，而某些类型的癌细胞仍然会产生对这些治疗的抵抗性。交错的方式可能会有更大的作用，特别是如果设计成先用一种药物让癌细胞对细胞毒性制剂——如那些会引起DNA损坏的制剂——变得敏感的方式。Stephen W. Morton等人在此用纳米颗粒来设计这样一种给药方法；纳米颗粒非常适于同时输送1种以上的药物。他们研发了一种特征为破坏DNA药物位于核心而让癌细胞增加对该细胞毒性化合物敏感的一种药物位于外膜的纳米颗粒药物输送系统。在癌细胞摄入了这些纳米颗粒后，外层的药物会快速逸出，从而对这些细胞的信号传导网络进行重新排布并让它们对第二种药物变得高度敏感。略晚释放的第二种药物接着会杀死这些癌细胞。文章的作者描述了数种不同药物组合的该双药装载颗粒的研发并展示了其在杀死培养的癌细胞及对小鼠模型中癌肿的功效。在小鼠中，当小鼠得到该双药纳米颗粒治疗时，对第一种药物起反应的肿瘤会缩减，而在那些只接受细胞毒性药物的小鼠体内的肿瘤则会继续生长。尽管在这两种治疗情况下该细胞毒性药物会引起DNA损伤，但癌细胞需要接触第一种化合物才能变得对第二种药物的细胞毒性足够敏感。在此设计的延时、纳米颗粒介导的药物输送系统可避免癌细胞对化疗产生抵抗。由Ronnie H. Fang 和 Liangfang Zhang撰写的一篇《观点栏目》文章提出了更多的见解。