资料来源：李晓杰，宋旭. 超级细菌及其防治策略. 科学，2020，72（3）：40-43+4

细菌通过不断地进化与变异，迫使治疗细菌感染的药物变得无效，进而出现抗菌药物耐药性。抗菌药物耐药性的出现及发展原本是一种自然现象，但近年来抗生素药物的长期使用及滥用大大加速了这一进程，越来越多的细菌从敏感菌逐步发展成耐受多种抗菌药物的超级细菌，细菌耐药性已成为全球最紧迫的健康威胁之一。针对细菌耐药机制及传播途径等对耐药菌进行有效防治关乎每个人的切身利益，研发并生产对抗耐药细菌的新型药物迫在眉睫。

优胜劣汰是自然界所有物种的生存法则。在过去的几十年里抗菌药物的广泛使用，尤其是抗生素药物的滥用给细菌带来了严峻的生存压力，适应能力极强的细菌通过遗传物质及结构组成成分的改变等，逐步发展成为单耐药菌、多耐药菌、泛耐药菌，甚至全耐药菌。超级细菌可携带一种或多种抗性基因，其耐药性可通过质粒、转座子和噬菌体等在不同菌属之间水平传播。它们的增殖方式与普通细菌一样，只要条件适宜，就可通过分裂方式大量繁殖后代，并可通过空气、水等媒介四处扩散。许多研究表明，细菌获得耐药性后，其侵袭力、毒力无变化，不会改变自身致病性，也不会产生新的感染类型，但由于常用抗生素对其无效，可能会导致感染者病死率的大幅提高，且病程和治疗时间也会显著延长，大幅增加治疗成本。2017年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）列出了12 种对人类健康威胁最大的耐药菌名单，其中鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌被列为“极大危害”级别[1]。统计数据显示，全球每年有 200 万人感染铜绿假单胞菌，9 万人因此死亡[2]；我国 50% 的人口感染幽门螺旋杆菌，这种细菌是引起慢性胃炎、溃疡的致病菌，是胃癌第Ⅰ级致癌因子[3]。现在每年有超过 100 万人因感染各种耐药菌而死亡，WHO 警示：如果这个情况得不到有效控制，那么到2050年，全球每年因感染耐药菌而死亡的人数将飙升至1000万。

超级细菌耐药机制

细菌的耐药机制非常复杂，而且一种耐药菌株可同时具有多种耐药机制。近年来学术界大量有关细菌耐药机制的研究成果，无疑是人类征服细菌耐药性的强大基石。细菌耐药性从遗传角度分为可遗传耐药性和不可遗传耐药性两种。其中具有可遗传耐药性的超级细菌分为组成型和诱导型，其耐药机制主要包括：①产生灭活酶或钝化酶，使抗菌药物失活或发生结构改变；②抗菌药物作用靶标的改变或数目改变，从而阻止抗菌药物的结合 ；③通过主动外排作用将药物泵出菌体；④菌体改变自身胞壁通透性，阻止抗菌药物进入；⑤菌体分泌胞外多糖蛋白复合物，将自身包绕形成被膜阻隔抗菌药物。不可遗传的耐药菌是指能耐受致死浓度的抗菌药物而不产生遗传性的菌体，它们通常被称为持留菌，是目前临床上细菌感染治疗失效的主要原因之一[4]。因此，有关持留菌向超级细菌转化的机制及靶向新药研究将是一条新的有效抗菌途径。

抗超级细菌药物研究现状

在 20 世纪药物发展波澜壮阔的历史里，没有哪一类药物比抗生素拯救过更多人的生命。抗生素主要通过影响细菌生长代谢而抗菌，其作用机制大致分为 4类：①抑制细菌细胞壁形成的抗生素，例如内酰胺类和糖肽类药物，它们主要作用于含肽聚糖特别丰富的革兰氏阳性细菌；②改变细胞膜通透性的抗生素，例如脂肽类药物，它们主要作用于细胞膜中磷脂含量特别丰富的革兰氏阴性细菌；③抑制细菌蛋白质合成的抗生素，蛋白质是细胞生长所必需的，如果蛋白质合成过程受到破坏，那么细胞就会死亡。细菌在进行蛋白质合成时，会将70S型的核糖核蛋白体分裂为 50S 和 30S 两种亚单位。大环内酯类、林可酰胺、链阳性菌素类药物是 50S 核糖体亚基合成的抑制剂，而氨基糖苷类和氯霉素类药物是30S核糖体亚基合成的抑制剂；④抑制核酸合成的抗生素，如喹诺酮类和利福霉素类主要对 DNA 和 RNA 的合成起到抑制作用[5]。

尽管从青霉素的发现至今已有数千种抗生素被报道，但临床上常用的抗生素只有几百种，且随着细菌耐药性的不断增强，一线抗生素不断失效，目前可使用的或正在开发中的新型抗生素，特别是用于对付革兰氏阴性细菌的药物寥寥无几。因此，人们迫切需要寻找到能够代替传统抗生素的药物，这使得抗菌肽受到广泛的关注，抗菌肽的发现也为人类战胜耐药微生物带来了新的契机。

抗菌肽具有广谱抗菌活性，其抗菌机制主要是通过在细菌膜上打孔，使菌体内容物大量渗漏从而迅速死亡。随着研究的深入，越来越多的证据表明抗菌肽可作用于细菌细胞内部，通过抑制细胞壁、核酸、蛋白质的合成及抑制酶的活性发挥抗菌作用。目前，有关抗菌肽药动学、药效学等方面的研究还比较少，因此如何增加产量、提高活性并降低生产成本，同时解决其毒性、稳定性等方面的研究将是抗菌肽药物研发的关键所在。最近，德国吉森大学领导的一个国际研究小组发现了一种名为“darobactin”的含有 7 个氨基酸残基的抗菌短肽，它可与革兰氏阴性细菌外膜的 BamA 蛋白结合，结合后会导致功能性外膜被破坏，最终导致细菌死亡[6]。这项研究为开发新型抗生素提供了非常有前景的先导物质，也为抗菌肽新药的研发提供了新的思路。

细菌疫苗作为抗菌感染的预防性生物制品，同样受到人们关注。尽管目前国际上各大生物医药公司，包括默克（Merck）、辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）、葛兰素史克（GSK）等都在加紧开展针对超级细菌的疫苗研究，但由于细菌群体众多且变异率高，大大增加了疫苗开发的难度。例如，ICU 病房中感染率最高的鲍曼不动杆菌在细胞壁没有脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）时同样可以存活，由此针对此类细菌 LPS 开发的疫苗将不能起到有效的预防作用。近 20年来，由欧美国家研究的 9种金黄色葡萄球菌疫苗、4 种铜绿假单胞菌疫苗虽然分别进入了Ⅱ、Ⅲ期临床试验，但最终均宣告失败[7-8]。我国自主研发的五价金黄色葡萄球菌疫苗现正在北京积水潭医院、四川大学华西医院、南京鼓楼医院等 10 余家医院开展临床多中心的Ⅱ期临床试验。总的来说，目前国际上尚无成功研制上市的超级细菌疫苗。期盼在不久的将来能成功研制出安全有效的超级细菌疫苗，为人类社会防控超级细菌提供科学可靠的“生命盾牌”[9]。

自然界中一物降一物的案例比比皆是，物种间的相互制衡也是保证物种多样性的关键之一。在与抗生素耐药性感染的斗争中，噬菌体作为一种能杀死细菌的病毒，在其发现之初便被东欧医学界用来治疗细菌感染。噬菌体疗法是一种存在已久的抗菌方法，但前期由于技术障碍、监管混乱、细菌裂解后毒性物质残留等原因，导致人们忽略了对它的深入研究。近年来鉴于耐药菌的频频出现，抗生素在抗感染领域面临前所未有的挑战。随着科研技术手段的不断进步，如 CRISPR-Cas 基因编辑工具的出现，更多的研究者开始把目光投向噬菌体制剂，其在抗耐药菌研究和临床实践中呈蓬勃发展的趋势。从 2016 年至今有关噬菌体治疗的报道中，美国有 7 组共 17 例患者接受了美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）审批的噬菌体个案治疗，在欧盟国家也有两组共 28 例患者接受噬菌体治疗的报道，而大型跨国噬菌体疗法多中心临床研究（Phagoburn）计划更是获得了欧盟的大力资助，并已经在瑞士、法国、比利时等国完成了 27 例烧伤患者的临床对照试验[10]。2018 年 8 月，复旦大学附属上海市公共卫生临床中心成立的上海噬菌体与耐药研究所利用噬菌体成功治愈了1 例多重耐药肺炎克雷伯菌尿路感染患者，表明我国医疗和科研工作者对噬菌体研究与治疗的重视[11]。随着噬菌体研究机构数量的不断增加，全球范围内的众多科研工作者投入该领域进行研究，相信噬菌体疗法在超级细菌治疗领域将有更广阔的发展空间[12]。

传统的抗菌药物研究主要从外源途径探寻抗菌有效物质，而人体中是否存在内源性的抗超级细菌蛋白则一直未受到关注。笔者实验室近期的研究表明，人体内凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ蛋白不但具有凝血功能，还是机体内天然的抗超级细菌蛋白[13]。该研究发现凝血因子轻链之所以与以往所有的抗菌剂不同，是因为它通过水解革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分脂多糖从而裂解细菌，本研究是目前有关脂多糖水解酶的唯一报道。该发现不仅有助于进一步研发针对革兰氏阴性菌脂多糖的抗菌药物，也提示人体中或存在其他的抗超级细菌蛋白。抗菌蛋白是一类先天免疫系统的效应分子，先天免疫作为免疫应答的始动环节，长期以来被视为是非特异性的，是在精确复杂的适应性免疫产生之前的铺垫。但近年来的研究证实，先天免疫不但具有精确的特异性识别与应答，还是机体适应性免疫启动的先决条件[14]。生物体中或存在数量庞大的多功能蛋白，可作为先天免疫分子对抗超级细菌，深入开展该领域的相关研究不仅能提高人们对机体中该类蛋白分子的认知，而且由于免疫原性的排除，更利于抗超级细菌蛋白新药的研发，增加其成药潜力。

人凝血因子Ⅶ轻链蛋白（lF Ⅶ）水解大肠杆菌 K12 脂多糖 [13]

(a)lF Ⅶ浓度升高，脂多糖水解程度加深；(b) 处理时间延长，脂多糖水解程度加深。

超级细菌防控措施

遏制细菌耐药问题是一项系统工程。由于旅行和贸易的全球化，抗菌药物耐药性可以在数小时内传向世界各地，毫无边界可言，因此有效遏制全球范围细菌耐药的蔓延需得到各国政府和国际机构的高度重视。我们应加强与其他国家和国际组织的合作与交流，在细菌耐药性监测与风险评估、抗菌药物管理、防控策略制定、新型技术产品研发等方面进行广泛协作，促进分享，在这场抗击超级细菌危机的战役中发挥重要作用[15]。

政府加强药政管理，建立耐药监控体系

近年来，细菌耐药问题进一步恶化，不仅是人源细菌，动物源细菌的耐药率也急速上升，严重威胁畜禽产品的质量安全，给人类健康造成巨大的安全隐患。药物监管部门需要制定抗菌药物合理应用的规章制度和规范，规定抗菌药物必须凭处方供应。同时，应加强细菌耐药性检测，建立细菌耐药监测网，对农、牧、渔业抗菌药物的应用进行统一管理，全局掌控耐药菌信息并合理布局耐药菌防治。现今，我们十分缺乏超级细菌临床流行病学的基础数据，严重阻碍其临床试验的方案设计和有效性评价。国家防疫部门应当运用大数据、人工智能、基因组学、细菌组学、感染组学等建立超级细菌流行病学大数据库，并完善超级细菌感染流行病学资源数据库和菌种资源库[7]。

此外，政府还需增加药物研发投入费用，开发新的抗菌药物。“今天不采取行动，明天将无药可用”并不是危言耸听。未来，新的超级细菌还会陆续出现，而现在大部分的抗生素已对它们失去效力，全人类将面临难以承受的巨大挑战与威胁。尽管当前抗超级细菌药物研究有一定成效，但现在总体投入该领域的研究经费和研究人员还十分有限，远远无法满足超级细菌防控研究的需要。政府应增强耐药菌防治的前瞻意识，加大对耐药菌新药研发的投入，鼓励更多有责任、有担当的企业及科研团队加入抗超级细菌的队伍，为战胜超级细菌做好充分准备。

医疗机构严格执行用药及消毒隔离制度，避免抗生素滥用及交叉感染

医护人员在各种疾病治疗及防御中起着至关重要的作用。为有效减缓细菌耐药进程，临床医师必须严格掌握抗菌药物的局部应用、预防应用和联合用药规范，站在患者角度为其着想，从而降低抗生素滥用率。同时，对感染超级细菌的患者应及时进行隔离，进行针对性治疗。定期检查医护人员的带菌情况，发现带菌者应暂时调离接触病人的岗位，以防止超级细菌的院内交叉感染。医疗环境器械应严格消毒，尽可能地降低超级细菌的残留。

提升国民医学素养，耐药防控人人有责

对细菌耐药问题严重性的认知必须落实到个人，广大群众需自主加强医学常识的学习，患病积极就医，严格遵循医嘱，相信医生的指导，不可擅自用药。医药科研工作者应积极响应号召，不畏艰难险阻，尽己所能为细菌耐药研究贡献力量。

超级细菌的出现给人类文明进程带来了新的挑战，超级细菌本身并不可怕，真正的威胁是新的超级细菌不断产生。因为它们会对更多新的抗生素产生耐药性，而一种抗菌药如果出现了耐药菌，最理想的办法就是开发并使用另一种新抗菌药，但现实情况是，当前开发一种新抗菌药一般需要 8~10 年，而细菌产生耐药性只需要二三年，即抗菌药物的研制速度远不及耐药菌的产生速度。因此，结合抗菌新药研发及实施有效防控措施以抵抗超级细菌刻不容缓，只有在治疗超级细菌感染的基础上，严格控制抗菌药物滥用，缓减细菌耐药的发展，才能为全人类战胜超级细菌增添希望。