四、针对病理生理学的药物或技术

感染病临床，除病因学治疗外，再就是对症处理。所谓对症处理，即现代感染病学针对病理生理学的治疗，也是古典医学的全部技巧。本书不可能一一介绍，仅从炎症、休克和脏器衰竭三个方面，介绍一些比较典型的技术，说说它们的来龙去脉，其他只能点到而止。

（一）抗击炎症

1. 概述

在古典医学里，炎症、上火、热病是几个相互交叉的临床术语，退热是其治疗的基本目标。现代医学的进步在于：（1）认识了发热与病原体、炎症、免疫的相互关系；（2）初步找到了控制病原体、炎症和免疫的治疗方法。

临床上，抗炎药是用于组织受到损伤后所发生的反应——炎症的治疗药物。抗炎药有甾体抗炎药和非甾体抗炎药两大类。甾体激素类药物，即肾上腺皮质激素是一种强效的抗炎药，其基本结构是甾核。凡是结构上不是甾体的抗炎药，均称为非甾体抗炎药（NSAIDs）。在长期使用甾体类药物的过程中，人们意识到使用大剂量的甾体抗炎药是危险的，存在诸多副作用，从而致力于开发NSAIDs，以求减少副反应。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）在我国是仅次于抗感染药物的第二大类药物，通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等而发挥抗炎作用。自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。

2. 糖皮质激素简史

1855年以来，人们一直在研究肾上腺皮质激素的生理作用和临床应用。1927年，罗格夫（Rogoff）和斯特沃特（stewart）用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射使之存活，证明了肾上腺皮质激素的存在。有人根据这个实验推测，提取物的生物活性是由单个物质引起的。后来，人们从提取物中分离出来47种化合物，其中就包括内源性糖皮质激素氢化可的松和可的松。

早期的糖皮质激素类药物均来自动物脏器的匀浆提取物，生产成本很高，后来随着甾体化学和有机合成的发展，甾体激素的全合成实现，可以由最简单的有机化合物合成任何一种甾体激素，但考虑到实际生产的成本，人们一般采用薯蓣皂苷苷元作为合成的起始物，薯蓣皂苷是从薯蓣科（Dioscoreaceae）薯蓣属（Dioscorea）植物如山药、穿山龙等的块根中提取出来的萜类化合物的糖苷，价格较低，薯蓣皂苷的使用大大降低了生产成本。

在合成氢化可的松的基础上人们继续研究糖皮质激素的结构优化，人们从一个肾癌患者的尿液中提取出一种具有16α-羟基的甾体化合物曲安西龙，发现它具有很好的糖皮质激素作用，同时又不像氢化可的松那样会引起钠潴留。

通过对氢化可的松的体内代谢过程的研究，1958年人们又发现了具有更好稳定性更好抗炎活性和更低钠潴留的地塞米松。

在地塞米松的基础上人们又通过像甾体母环上引入甲基、卤素等结构，陆续开发出了倍他米松、倍氯米松、氟轻松等药物。

这里，简要回顾一下3位科学家1950年因发现皮质激素获得诺贝尔医学奖的故事（图6-20）。

图6-20  菲利普·肖瓦特·亨奇、爱德华·卡尔文·肯德尔和塔德乌什·赖希施泰因

1928年，出生于匹兹堡的美国医生菲利普•亨奇（Philip Showalter Hench，1896－1965）成为梅奥医院风湿科的主任。当时，医学界对风湿了解甚少，大体上认为这是由某种病原体导致的传染病。

1929年4月的一天，他接诊了一位同行病人。这位65岁的医生得了黄疸，奇怪的是，他的类风湿性关节炎症状也消失了。亨奇只用了4周时间就治好了他的黄疸，而他的类风湿性关节炎症状在接下来的7个月的时间里也没再出现。到了1933年，亨奇发现了7个类似的案例。1938年，他已经收集了38个黄疸改善类风湿性关节炎的病例。这些病人得黄疸的病因各不相同，但关节炎的症状都得到改善，而且改善程度只和黄疸的严重程度有关。亨奇还发现，怀孕和手术也会减轻类风湿性关节炎的症状。

根据这些观察，亨奇开始怀疑当时主流的观点，也就是类风湿性关节炎是一种传染病。他认为，类风湿性关节炎是由人体自身的某种物质的失调引起的。亨奇猜测这种物质存在于黄疸病人的胆汁里，而对孕妇的观察则让他猜想这种物质是一种激素。亨奇把这种假想中的物质称为“物质X ”。

这种推论后来被证实是错误的。但他想尽一切办法用他认为含有物质X的东西治疗类风湿性关节炎病人：让病人服用胆汁酸盐，喝人和牛的胆汁，甚至还把黄疸病人的血液（或许是药物浓度不够）输到风湿病人的身体里。不过，基本都没有收到效果。

这时，他遇到了梅奥医院的生理化学教授爱德华•肯德尔（Edward Kendall，1886－1972）。肯德尔曾成功地分离出了甲状腺素，后来开始研究肾上腺。当时，有几个原因暗示肾上腺可能和类风湿性关节炎有关。那时已经发现接受手术的病人在手术后肾上腺会增强活动。此外，缺少肾上腺素的病人会产生和类风湿性关节炎病人类似的疲劳症状。

亨奇和肯德尔开始着手研究肾上腺分泌的物质。到了1940年，他们提纯出28种分泌物，其中有4种会对动物生理造成影响，他们分别为之取名为A、B、E和F。不过，研究过程非常艰苦，提纯1克分泌物A需要3000磅的动物肾上腺。他们俩经过研究认为，分泌物E很可能就是他们想找的物质X。

但由于日渐白热化的二战，美国军方决定支持研究肾上腺的分泌物。1948年，默克公司和一些科学家合作，花费1400万美元终于合成出了9克化合物E。随后他们召集了一群内分泌学家，想最大程度地利用这些物质。虽然亨奇研究的类风湿性关节炎被认为和内分泌疾病毫无关系，但他还是在几个月后想办法搞到了5克化合物E。

亨奇和肯德尔很急切地开始验证自己的假说。他们选择了一位29岁的类风湿性关节炎患者，这位患者病情极为严重，只能依靠轮椅行动。1948年9月1日，她接受了第一次注射。4天后，她已经可以自己走出医院了。只用4天时间就让一个本来此生注定无法离开轮椅的人重获走路能力，亨奇和肯德尔的工作就像一颗炸弹传播开来。次年4月，他们公开了16个病例，引起了轰动，《纽约时报》的记者把他们的工作形容为“现代奇迹”。亨奇随后把这种神奇的物质X命名为可的松。1950年，亨奇、肯德尔和另一化学家塔德乌什•赖希施泰因（Tadeus Reichstein，1897–1996）共同获得了诺贝尔生理学及医学奖。

3. 水杨酸简史

1899年3月6日，解热镇痛药阿司匹林诞生。作为一种解热镇痛药，它已走进千家万户，在全世界范围内广泛使用。阿司匹林与青霉素、安定一起被认为是医药史上三大经典杰作。

阿司匹林的来源和柳树有关。早在公元前5世纪，被尊为“西方医学之父”的希波克拉底已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药典。

到了19世纪，随着有机化学的建立，科学家们试图从植物药物中纯化出有效成分。1827年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树皮中含有一种叫水杨苷的活性成分，并把它分离、纯化了出来。

10年后，意大利化学家发现，水杨苷水解、氧化可变成水杨酸。水杨酸的药效要比水杨苷强很多，但水杨酸是一种中强酸，会使口腔感到灼痛，而且口服会导致胃痛。1853年，法国化学家夏尔·弗雷德里克·热拉尔将从另一种植物绣线菊中提炼出来的水杨酸与乙酸和乙酷结合起来，解决了这个问题，但他还没有来得及对这种合成药物进行进一步的验证，就去世了。

后来，一位年轻的化学家，29岁的费利克斯·霍夫曼，来到拜耳公司工作。他希望找到一种类似具有水杨酸疗效的新的药物，使患有风湿性关节炎的父亲免受关节疼痛的煎熬。1895年，在前人探索开拓的基础上，他研制出了一种经过结构转换的水杨酸的类似物——乙酰水杨酸，与其他水杨酸药品相比，它具有水杨酸的疗效但是副作用要小得多。

在对这种物品命名的过程中，他认为应该在药名中反映它与绣线菊的关系。于是，阿司匹林（Aspirin）就诞生了——A代表了乙酰，spir是绣线菊（spiraea）的前四个字母，in则是拜耳公司特有的、在每一种药名上加的后缀。大写A字当头的阿司匹林成了拜耳公司100多年历史上最大的骄傲和对世界最大的贡献。1899年3月6日，霍夫曼所在的拜耳公司向柏林皇家机构申报了这一专利。

不过，关于阿司匹林的发明者到底是谁，虽然普遍的说法是霍夫曼，但根据文献记载，这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家亚瑟·艾兴格林。1934年，霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。但在艾兴格林去世之后，英国医学家、史学家几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，亚瑟·艾兴格林功不可没。事实是，在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。

1930年，德国一战失败，阿司匹林作为战争赔偿失去了专利权保护，得以在全世界普及，惠及全世界人民。阿司匹林以其强大的功效和较少的副作用走进了千家万户，也走进了人们的心中！

随着人类历史的进步，医药学科也在蓬勃发展。人们对阿司匹林的认识也在不断提高，除了传统的解热镇痛抗炎的功效外，它的其他功能也被人们发现。

1971年，John Vame发现阿司匹林能够预防血小板的凝结，减轻血栓带来的危险。同时也发现这类非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶来抑制前列腺素的合成，从而达到止痛消炎的作用机理。他因此获得1982年诺贝尔生理学或医学奖，并被授予英国爵士头衔。1974年，英国卡蒂夫大学教授艾尔伍德证实阿司匹林在预防心脏病方面的功效。1989年，美国研究人员报告早期的研究表明阿司匹林可能推迟高级别痴呆的开始期。1994年，鹿特丹科学家实验证明阿司匹林可能帮助治疗孕妇的先兆子痫综合征。1995年阿司匹林临床研究表明能够降低直结肠癌的发生率和死亡率。2006年，科学家提出大鼠模型中低剂量摄取阿司匹林延缓衰老的可能分子机制。2013年中国科学院昆明植物研究所罗怀容研究组发现阿司匹林抗线虫衰老及其新作用机制。

自被发现以来，阿司匹林从最初的镇痛、解热、抗炎抗风湿作用，到抗血小板聚集，从川崎病、糖尿病、阿尔茨海默病（老年痴呆症）及肿瘤防御，再到预防老年性白内障及衰老相关的心脑血管疾病发生，该药已为人类健康贡献出了巨大的力量。