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[转载]阿司匹林如何成为医药史上三大经典杰作之一?

已有 2944 次阅读 2021-3-8 11:08 |个人分类:医学史话|系统分类:科普集锦|文章来源:转载

189936日,解热镇痛药阿司匹林诞生。作为一种解热镇痛药,它已走进千家万户,在全世界范围内广泛使用。阿司匹林与青霉素、安定一起被认为是医药史上三大经典杰作。

阿司匹林不仅用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病,还能抑制血小板聚集,用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成,应用于血管形成术及旁路移植术也有效。更让人意想不到的是,它或许能够治疗或延缓老年痴呆症、帕金森病等神经退行性疾病。更甚者,它对某些癌症的预防和治疗也有一定的作用。

可以说阿司匹林是现在世界上最常用的,也是历史最悠久的一种药。在此之前它的历史已经经过传奇般的一个循环,从古代的止痛药到麻风病药,经历了拿破仑的海战,到二次大战间的欧洲,到现在的又一次新的各种预防性用途。它伴随了阿波罗号宇航员登月,且被记入吉尼斯世界纪录。西班牙哲学家加赛特(JoseO.Gasset)甚至把二十世纪称作阿司匹林的世纪。

今天,阿司匹林为世界上成百万的人所使用。每年全球阿司匹林的产量多达五万吨。如果把他们都制成500毫克每片的片剂,其数量就可达1000亿片,排列起来,其长度可达100万公里,足足可以绕地球25圈!

那么这种药究竟是如何产生的呢?又为何能有如此广泛的运用呢?

阿司匹林的诞生

阿司匹林的来源和柳树有关。早在公元前5世纪,被尊为西方医学之父的希波克拉底已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药典。

到了19世纪,随着有机化学的建立,科学家们试图从植物药物中纯化出有效成分。1827年,英国科学家拉罗克斯首先发现柳树皮中含有一种叫水杨苷的的活性成分,并把它分离、纯化了出来。

10年后,意大利化学家发现,水杨苷水解、氧化可变成水杨酸。水杨酸的药效要比水杨苷强很多,但水杨酸是一种中强酸,会使口腔感到灼痛,而且口服会导致胃痛。1853年,法国化学家夏尔·弗雷德里克·热拉尔将从另一种植物绣线菊中提炼出来的水杨酸与乙酸和乙酷结合起来,解决了这个问题,但他还没有来得及对这种合成药物进行进一步的验证,就去世了。

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后来,一位年轻的化学家,29岁的费利克斯·霍夫曼,来到拜耳公司工作。他希望找到一种类似具有水杨酸疗效的新的药物,使患有风湿性关节炎的父亲免受关节疼痛的煎熬。1895年,在前人探索开拓的基础上,他研制出了一种经过结构转换的水杨酸的类似物——乙酰水杨酸,与其他水杨酸药品相比,它具有水杨酸的疗效但是副作用要小得多。

在对这种物品命名的过程中,他认为应该在药名中反映它与绣线菊的关系。于是,阿司匹林(Aspirin)就诞生了——A代表了乙酰,spir是绣线菊(spiraea)的前四个字母,in则是拜耳公司特有的、在每一种药名上加的后缀。大写A字当头的阿司匹林成了拜耳公司100多年历史上最大的骄傲和对世界最大的贡献。189936日,霍夫曼所在的拜耳公司向柏林皇家机构申报了这一专利。

不过,关于阿司匹林的发明者到底是谁,虽然普遍的说法是霍夫曼,但根据文献记载,这项发明中,起着非常重要作用的还有一位犹太化学家亚瑟·艾兴格林。1934年,费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期,对犹太人的迫害愈演愈烈。在这种情况下,狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实。

后来,在艾兴格林去世之后,英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许,查阅了拜尔公司实验室的全部档案,终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出:在阿司匹林的发明中,亚瑟·艾兴格林功不可没。事实是,在1897年,费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质,但他是在他的上司——知名的化学家亚瑟·艾兴格林的指导下,并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。

阿司匹林的发展

1930年,德国一战失败,阿司匹林作为战争赔偿失去了专利权保护,得以在全世界普及,惠及全世界人民。阿司匹林以其强大的功效和较少的副作用走进了千家万户,也走进了人们的心中!

随着人类历史的进步,医药学科也在蓬勃发展。人们对阿司匹林的认识也在不断提高,除了传统的解热镇痛抗炎的功效外,它的其他功能也在被人们慢慢探究。

1971年,在阿司匹林的临床运用上是极其重要的一年。JohnVame发现阿司匹林能够预防血小板的凝结,减轻血栓带来的危险。同时也发现这类非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶来抑制前列腺素的合成,从而达到止痛消炎的作用机理!此后的研究就像加了催化剂,仅在过去的五年内就达数千份。JohnVame本人也因此获得1982年诺贝尔生理学或医学奖,并被授予英国爵士头衔。阿司匹林在心血管方面的新的作用首次被发现了!

1974年,英国卡蒂夫大学教授艾尔伍德医生证实阿司匹林在预防心脏病方面的功效。

1989年,美国研究人员报告早期的研究表明阿司匹林可能推迟高级别痴呆的开始期。事实上,后期有也有许多研究证实非甾体类抗炎药(典型药如阿司匹林)能预防或缓解阿尔兹海默症。研究发现水杨酸的一个分子组件可与3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)结合,而GAPDH是老年痴呆症、帕金森病和亨廷顿氏病的罪魁祸首,水杨酸通过阻止GAPDH进入细胞核而达到预防或缓解神经退行性疾病的疗效!从心血管系统到神经系统,阿司匹林的功效在不断被发掘。

1994年鹿特丹科学家Henk CS Wallenburg实验证明阿司匹林可能帮助治疗孕妇的先兆子痫综合征。先兆子痫患者胎盘组织和血小板比正常妊娠者全盛显著增多的TXA2,而胎盘,脐带PGI2及尿中排出PGI2代谢物则减少,正常的PGI2/TXA2平衡被破坏。因此用小剂量APC恢复此平衡,可望预防或治疗该病。

1995年阿司匹林临床研究表明能够降低直结肠癌的发生率和死亡率。阿司匹林的作用范围正在一步步扩大!

2006Hae Young Chung提出大鼠模型中低剂量摄取阿司匹林延缓衰老的可能分子机制。多项研究数据证实了阿司匹林在多种组织细胞中抑制环氧酶COX-2以及细胞活性氧水平。另外阿司匹林通过抑制NFkB的上下游信号通路从而实现其抗炎抗氧化活性,这可能是阿司匹林在机体中广泛作用的主要分子机制。这一结果为阿司匹林应用于临床实现延缓人类衰老提供了理论依据。

2013年中国科学院昆明植物研究所罗怀容研究组发现阿司匹林抗线虫衰老及其新作用机制。研究发现,阿司匹林能够延长野生型线虫寿命达14.5%,阿司匹林通过激活节食类似的线虫长寿信号通路(SignalingPathway)延长线虫寿命。在此作用过程中,阿司匹林通过增加AMP:ATP的比率和激活LKB1来激活AMPK,而AMPK的激活又会激活DAF-16诱导其下游基因的表达,最终达到延长线虫寿命的目的。阿司匹林作为“神丹妙药”的地位越加突出!

人们对阿司匹林的研究从未止步!随着癌症的对人类的巨大威胁,目前越来越多的研究者将目光投向阿司匹林对肿瘤的预防与治疗的应用之中。

2012年美国哈佛医学院联合日本熊本大学的研究者发表在著名的《TheNewEnglandJournalofMedicine》的研究表明,阿司匹林可以降低遗传性结直肠癌基因PIK3CA携带者发病和死亡的风险。这为阿司匹林应用于直结肠癌患者个性化治疗提供了研究基础。

另外,2015年来自英国弗朗西斯克里克研究所的研究人员发表在《Cell》杂志的研究表明,皮肤癌、乳腺癌和大肠癌细胞会产生大量的前列腺素E2PGE2),这一分子具有减弱机体对病变细胞的免疫应答,帮助肿瘤细胞逃逸免疫监控的功能。而阿司匹林作为环氧酶抑制剂,能够抑制前列腺素的合成,重新唤醒免疫系统对肿瘤病变细胞的监视效果。

研究人员使用阿司匹林与免疫疗法相结合的治疗,相较于单独使用免疫疗法,能够大大抑制小鼠体内大肠癌或黑色素瘤的生长。以上研究体现出阿司匹林通过调控细胞免疫,在肿瘤防治中发挥着独特的功效。

自被发现以来,阿司匹林从最初的镇痛、解热、抗炎抗风湿作用,到抗血小板聚集,从川崎病、糖尿病、阿尔茨海默病(老年痴呆症)及肿瘤防御,再到预防老年性白内障及衰老相关的心脑血管疾病发生,该药已为人类健康贡献出了巨大的力量。

当然,任何一种药物也避免不了副作用的产生。阿司匹林在发挥它广泛治疗作用的同时,也同样面临着这一问题!

据报道,长期或大量服用阿司匹林后或多或少有反酸、食欲差、腹胀、腹痛等症状,由于阿司匹林会抑制一些保护胃粘膜的激素的合成,严重时会引起胃粘膜糜烂,导致上消化道出血。偶尔也会出现尿酸增高、药物性皮炎、过敏性哮喘、抑制凝血功能、性功能减退等症状。所以,药是良药,可不要乱吃哦!治疗或长期用药需遵医嘱!

阿司匹林——一个不朽的传奇!相信经历时代变迁、岁月洗礼、时间积累和历史检验的这种百年神药,将会继续为人类的健康保驾护航,继续向更多疾病的预防和治疗中延伸,在医药史上发出更加璀璨的光芒!



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