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[转载]“抗流感神药”奥司他韦的前世今生

已有 488 次阅读 2021-3-4 15:41 |个人分类:医学史话|系统分类:科普集锦|文章来源:转载

虽然达菲成名已久,但如果不是这场从上月至今肆虐大江南北的流感,很多人可能还不知道达菲/奥司他韦这个药物,可能也不会在社交网络上对奥司他韦相关的话题产生极大的兴趣。

如果进一步深入了解达菲上市前前后后的故事,可能会对制药行业产生全新的认识,当做故事看,非常精彩,堪比银幕大片,当新药史来研究,你会发现制药行业利润背后的艰辛,无论是研发科学家,还是制药企业、药业大亨,所付出均超出常人所想。

一张海报给科学家了研发灵感

就像苹果砸出牛顿的灵感一样,达菲的研发缘起于一张学术会议海报。

1992年10月14日,在洛杉矶一个学会年会上,吉利德科学公司的一名科学家比朔夫贝格尔(Norbert Bisch of berger)博士休息时被一张海报所吸引。                          

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比朔夫贝格尔(Norbert Bischof berger)博士

这张展示药物研发成果的海报内容是一种代号 GG167 的化合物可以抑制流感病毒在小鼠体内的复制。

这个研究成果由澳大利亚一家生物科技公司 Biota 所拥有,并授权由葛兰素制药开发上市,也就是后来的 1999 年被 FDA 批准上市的乐感清(扎那米韦),也是抗击流感病毒的一种药物,这是后话了。

比朔夫贝格尔看到这个后,就有了自己的不同的想法。

在这之前,抗击流感病毒只能靠两大“金刚”——金刚烷胺和金刚乙胺,不良反应较多,致幻、精神异常等等,而且容易耐药,GG167 这个药物的确有独特作用,靶点清楚,直接针对流感病毒繁殖的一个酶——神经氨酸酶。

抑制住这个酶的活性,就切断了新病毒和旧细胞的练联系,病毒就没法感染新的细胞,也就抑制了病毒的繁殖。

但是由于 GG167 的化学结构特点,使得它没法被肠道吸收,所以不能做成口服药,只能做成粉末喷剂,通过吸入肺里起作用,用药方式不太方便。

比朔夫贝格尔正是看到了这个缺陷,决心投入到对口服抗流感病毒的药物的研究中。

开发过程一波三折

比朔夫贝格尔请求吉利德公司成立了以自己为组长的研发小组,小组里包括有机化学家、生物学家、计算机专家等,开启了梦想之路。

现实却不如预期的那般顺利,比朔夫贝格尔的计算机专家多次设计药物分子结构模型,然后有机化学家开始按模型进行化学合成,最终再做动物实验。

这样的过程多次反复,历经三年,1995 年底,得到了初步符合要求的化合物 GS4071。

不过令人失望的是,这个化合物经小鼠灌胃给药后,发现并没有被吸收进血液,也就是说,它和葛兰素的 GG167 有同样的缺陷!

还好,研发小组没有灰心,继续调整,最终又设计出了新的化合物 GS4104,小鼠可以胃肠吸收进入血液,然后再转化成 GS4071 来产生抗病毒效应。

动物实验仅仅是第一步

小鼠身上的成功不能宣布药物研发成功,因为还要经过大型动物、人体身上的相继实验才能真正成功。

接着吉利德公司的科研小组相继在大鼠、猴子、雪貂身上进行了实验,结果非常满意!

接下来人体试验如果通过就说明真的有效了,但是到这里遇到困难了,人体试验也就是临床试验,非常复杂,现在的临床试验一般分为 I、II、III 和 IV 期临床试验。

耗资高达几个亿美元的临床试验对于当时的吉利德公司是个天文数字,因此他必须找合作伙伴了。

罗氏公司投入巨资

1996 年 1 月,吉利德公司开始就转让使用权和多家大药企谈判,罗氏成了最佳选择,同年9月30日,吉利德和罗氏达成协议,将 GS4104 的生产和销售权转让给罗氏,罗氏付给吉利德1千万美元继续试验,如果临床试验顺利,罗氏再付4千万美元,正式上市后,罗氏也会分一部分销售利润给吉利德。

当时,平均 5 个进行临床试验的药物只有 1 个能获批,因此风险非常大,如果最终没成功,罗氏投入的数千万美元也就打水漂了!

解决生产原料问题

罗氏介入后,发现满足临床试验的原料就是个问题,吉利德科研小组使用的以奎宁酸做原料,奎宁酸来自非洲的金鸡纳树皮,当地兵荒马乱,来源非常不可靠,当时科研小组的生产工艺方案也就只能 100 克级的生产水平,大规模临床试验量远远不够!

这时罗氏公司的化学家马丁·卡普夫(Martin Karpf)提出一个新的合成办法,用莽草酸代替,莽草酸来源广泛,很多植物中都有,尤其是中国盛产的八角茴香里最多,中国进口价格也便宜,所以大批量生产的问题就这么解决了。

临床试验又遇波折

生产问题解决,此刻万事俱备只欠东风,但是还有一个问题就是流感和普通感冒的区别,如果混淆势必影响临床试验的对象,甚至以后上市后的问题。

于是罗氏召集全球流感专家召开会议,发布流感诊断指南,比如发热、咽喉痛、疲惫乏力等等症状。

这样可以临床试验了,上市前临床试验要做三期,第一期比较简单,效果也不错,这时罗氏按规矩接着付给吉利德 4千万美元。

第二期难度略高,需要超过100人的流感病人做受试对象,不过即使 100 人也难找,因为没有流感爆发。没办法,只能找了志愿者进行“人造流感”,用浸有流感病毒的棉签插入志愿者鼻孔,如果有感染,接着服药试验,最终效果也很让人满意,比未用药对象的流感持续时间减少了几乎一半。

下面是最难的第三期临床试验了,为了让药物在上市前更有说服力,此次没有「人造流感」,决定从世界范围内爆发流感的地区招募受试者。

为了能及时的找到受试者,此次罗氏赞助了世界多个地区的流感预警系统,以便流感爆发时能及时获取开展招募。

可惜老天不配合,世界范围内都没流感爆发,仅在 11月25日温哥华地区有流感预警,不过给众多医生配发了药物后,流感并没有爆发,只有一个患者符合条件,这一切导致整个试验时间延迟,一直拖至 1998年6月21日,才基本完成志愿者例数,不过欣慰的是,试验结果非常理想!

达菲终问世

罗氏1999 年 3 月 24 日向 FDA 提交申请,其后把 GS4104 正式命名为达菲,在 1999 年 10 月,达菲获得 FDA 批准上市,从最初到此刻,用了 7 年时间,相比较新药平均 10~15 年研发周期,这时应该可以庆功了。

然而此刻仅仅是上市工作完成了一半,新药上市前五年属于处方药,无法对公众进行广告宣传,而且价格偏贵,有的人认为早两天晚两天好没大必要,

罗氏的推广团队使用了很多办法,比如在瑞士 12 个城市组织达菲知识巡回讲座,邀请记者参加新闻发布会,请专家就流感造成的经济损失进行宣讲等等。

不过难度仍然不小,就像一位罗氏产品经理回忆时说的「七十年来,我们一直告诉人们得流感后最好是卧床休息,而现在,我们要说服他们去看医生。」

改变人们的认知和就诊习惯一直到现在也是个很困难的事情,不是吗?

还好,当大规模的流感爆发时,人们无须教育,就会立刻认识到达菲这种药物的重大价值,我们现在回顾来看,已经有多次这样的经过了。

上市后风波不断

不说过去几年,当下不也是有关于达菲/奥司他韦的标题党新闻吗?毕竟达菲/奥司他韦是无可争议的最著名的抗流感病毒药物。

2003年 SARS 疫情,达菲在广州卷入一场造谣风波,虽然达菲大卖,但是后来证实,SARS 的病原体并非流感病毒也不是禽流感,达菲按说是无效的,这也导致一些公众和媒体的非议。

到了2005年下半年,禽流感又有全球蔓延趋势,WHO 也发警告了,罗氏公司向 WHO药品储备库捐赠了300万盒达菲,但是由于全球销量激增,仍然有很多组织和个人指责罗氏垄断专利。

在这种情况下,虽然专利仍未到期,罗氏公司也宣布放开专利,2005年以后,上药集团和东阳光相继获得生产授权。

大部分药物的上市都有着达菲类似的故事,真的希望公众能够对药企尤其是致力于原研药开发的企业能够给予更多的支持,这样未来才有更好的药物来对付疾病的侵袭,更好的维护公众健康。故事背后展现的机遇、创新、勇气、胆识、突破也会给我们带来很多启示。


附彭雷:抗流感药物奥司他韦的发现

笔者关于新药发现系列博文已经集结成书,由清华大学出版社出版,书名《极简新药发现史》。在此感谢科学网平台,以及诸位院士、专家与同仁的指导帮助。如果有对奥司他韦、帕拉米韦等药物感兴趣的朋友,可以查阅。

目前又是流感高发季,用于抗流感病毒的奥司他韦成为医疗机构的热门药物。不少医疗机构出现了奥司他韦短缺的情况,北京市食药监局本周已启动紧急调配,保证奥司他韦的供应。

奥司他韦这一药物是如何被发现的?

奥地利科学家诺伯特·比朔夫贝格尔Norbert Bischofberger(1954—)在苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich)拿到有机化学博士学位,后到美国哈佛大学从事博后研究。1986–1990就职于基因泰克(Genetech)公司,后转入吉利德(Gilead)公司担任有机化学部主任。

吉利德公司由迈克尔·L.赖尔登(Michael L.Riordan,1958-)于1987年6月22日成立。赖尔登在约翰霍普金斯大学取得医学博士学位,又到哈佛大学商学院学习。他曾得过登革热,所以在投资业工作几年后,以医学背景为基础,联合了几位科学家,成立吉利德公司,致力于抗病毒药物研发。他把公司的目标定为国际药物研发前沿,并给政府高官、诺贝尔奖获得者、投资大鳄发出邀请,加盟公司或担任自己公司董事职务(巴菲特也被邀请,但他拒绝了)。1992年,公司没有任何利润地在纽交所上市。

这时的吉利德公司研发资金充足,新入职的比朔夫贝格尔工作也有相对独立自主性。1992年10月,比朔夫贝格尔在当年抗微生物制剂和化疗跨学科会议(ICAAC)年会上发现澳大利亚莫纳什大学关于药物化学系的利茨斯坦(Mark VonItzstein)合成神经氨酸酶抑制剂用于抗流感的海报。

他当即意识到这是一个非常重要的靶点,并且由于扎那米韦是吸入剂,不符合流感患者的用药习惯,所以如果能够开发出口服制剂,那么就可以得到更大的市场。于是在他建议开发口服神经氨酸酶抑制剂。由于建议贴合市场,瞄准前沿,加上公司刚上市募得大笔资金,所以吉利德公司立即组建了一个开发口服的神经氨酸酶抑制剂的团队。

经过计算机辅助设计,研究人员首先得到了一个活性很高的化合物GS4071,但遇到了同样无法通过胃肠道吸收的问题。不过,他们对这一化合物进行了修饰得到了GS4104,降低极性,使其容易通过消化道吸收,而后在体内再代谢为GS4071活性物质即羧酸奥司他韦(oseltamivir carboxylate)。而药物前体GS4104被命名为磷酸奥司他韦Oseltamivir(oseltamivir phosphate)。

体外实验方案为使用GS4071处理病毒(细胞培养)观察病毒复制情况,检测GS4071对神经氨酸酶的抑制IC50,使用GS4104口服给病毒感染小鼠的传染性,并观察死亡率。最终结论是奥司他韦对抗流感有效。

1995年,相关体外实验已经确定了药物有效安全,可以申请人体临床试验了。但吉利德公司缺钱了。几年来研发抗HIV药物,又研究抗肿瘤药物,加上收购其他公司的活性分子,公司开销近1亿美金,但仍没有任何药物上市。只有1995年当年申报了一个新药上市许可,用于治疗艾滋病相关的巨细胞病毒性视网膜炎。

没有办法,公司决定把奥司他韦独家转让给了罗氏公司。1996年,双方签署了转让协议。罗氏公司面临的问题是大生产工艺。奥司他韦最初由吉利德公司利用奎宁酸为起始原料但奎宁酸本身缺乏。罗氏的化学家马丁卡普夫(Martin Karpf)和勒内特鲁萨尔迪(René Trussardi)经过实验,选用莽草酸(shikimic acid)合成,后者主要从中药八角(茴香,Chinese star anise)中提取,原料可以从中国大量进口。后来罗氏公司又进一步开发了从重组大肠杆菌中生产中间体的工艺,降低了生产成本。

经过紧张的临床试验,1999年9月,奥司他韦由瑞士批准,作为世界上第二个神经氨酸酶抑制剂上市,商品名达菲(Tamiflu)。10月,美国FDA批准了它的应用。第一个同类药扎那米韦(美国FDA于1999年7月批准上市,商品名Relenza),只比它提前了三个月。

在上市当年的流感中,扎那米韦和奥司他韦双方势均力敌。但在2005年,东南亚爆发H5N1流感,当时检测到奥司他韦对病毒有抑制作用。许多国家卫生部门立刻大量购买储备。造成本品供不应求。当年11月,美国总统布什要求国会再增加10亿美元经费购买这一药品,而此前美国国会已经批准了18亿美元。于是这一产品成了罗氏的拳头产品,同时也为Gilead公司贡献了大量专利费。



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