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[转载]Milly MedSci梅斯:砒霜,或是癌症的终极克星

已有 497 次阅读 2021-1-22 18:42 |个人分类:临床研习|系统分类:科研笔记|文章来源:转载

砒霜,又称三氧化二砷(ATO),据历史记载,砒霜是世界上古老的毒物之一。由于技术上的限制,砒霜中常因混有大量的硫或硫化物而呈红色,故又称“鹤顶红”。古时候常以砒霜作毒药,中国古典小说《水浒传》里武大郎死于砒霜,清末的光绪皇帝的死也与砒霜有关。

然而,砒霜同样可以作为治病的良药。早在20世纪80年代,我国科学家首次在病人体内证明全反式维甲酸(ATRA)对急性早幼粒细胞白血病(APL)有显著的治疗作用。近日,来自上海交通大学瑞金医院卢敏教授研究团队在cancer cell杂志上发表的一项研究揭示,砒霜与“最强”抑癌基因P53之间的关系。

 该研究指出,三氧化二砷可以拯救最强抑癌基因P53。有数据显示,至少50%癌症患者P53发生突变或丧失功能。而在这项研究中,砒霜中的砷原子竟然能插入发生结构性突变P53蛋白的DNA结合域,进而使得有R175H结构性突变p53蛋白转录活性恢复,而且仅需很小剂量(0.1ug/ml)就能实现。

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Shuo Chen et al. Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site. Cancer Cell (2020).https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013

 迄今为止,P53是细胞中最为重要的肿瘤抑制因子之一。P53能够响应细胞内外诸多信号, 通过抑制细胞生长、诱导细胞凋亡、促进DNA损伤修复等过程抑制肿瘤的发生发展。近年来,科学家们发现P53在细胞自噬、细胞代谢, 尤其在葡萄糖代谢中也发挥重要作用。 

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p53调控途径. Joerger,AC, & Fersht,AR(2016). The p53 Pathway:Origins,Inactivation in Cancer, and Emerging Therapeutic Approaches.Annual Review of Biochemistry,85(1), 375-404.doi:10.1146/annurev-biochem-060815-014710

 P53半衰期比较短,蛋白不稳定,保持P53自身稳定性在肿瘤形成机制中占有重要的地位。P53稳定性的调控主要通过翻译后修饰进行的,包括磷酸化及泛素化等修饰方式。P53的多个氨基酸残基能发生磷酸化修饰,而泛素化修饰能引起P53特异性降解, 使P53在正常细胞内维持在一个较低的水平。

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TP53错义突变的密码子分布情况. Joerger, A. C., & Fersht, A. R. (2016). The p53 Pathway: Origins, Inactivation in Cancer, and Emerging Therapeutic Approaches. Annual Review of Biochemistry, 85(1), 375–404. doi:10.1146/annurev-biochem-060815-014710

 在这项研究中,研究人员从DTP数据库的20861个小分子中筛选出4个化合物,通过优先识别折叠P53蛋白的抗体PAb1620检测发现,砒霜和KAsO2对有R175H结构性突变p53蛋白的折叠存在促进作用。随后,研究人员发现,砒霜是通过共价结合稳定结构性突变的p53折叠。且相比于其他化合物,砒霜的稳定作用远超其他化合物。 

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 筛选的4个化合物结构.https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013

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主要研究结果.https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013

进一步发现,砷结合的p53突变体的晶体结构揭示了一个隐蔽的变构位点,该位点涉及DNA结合域内锌结合位点远端的三个砷配位半胱氨酸。砷结合稳定了DNA结合的环片螺旋结构以及整个β夹心折叠,使p53突变体具有热稳定性和转录活性。在细胞和小鼠异种移植模型中,ATO重新激活突变体p53以抑制肿瘤。

由此可见,用砒霜来靶向p53突变,或将成为抗肿瘤疗法的新思路,进行广泛适用而又个性化的癌症治疗提供了机制基础。由于我国科学家将砒霜开发成为治疗急性早幼粒细胞白血病的药物,有大量的临床经验可以借鉴,这无疑有助于加快临床开发速度。

据悉,上海交通大学瑞金医院卢敏团队正在进行研正在抑癌蛋白p53靶向药物开展临床试验。除此之外,已有不少p53靶向药已经进入临床阶段。未来如果一旦新药成功开发,将开启靶向治疗新时代。

虽然,三氧化二砷在治疗疾病中有很大的前景,用以治疗对全反式维甲酸和蒽环霉素化疗无反应或复发的急性早幼粒细胞白血病,但如果达到0.125-0.25克的三氧化二砷足以致人于死地。诸多研究证实,砷和无机砷化合物可能导致肺癌,膀胱癌,皮肤癌,肾脏癌,肝癌和前列腺癌等。因此,国际癌症研究机构(IARC)将砷和无机砷化合物归类为“人类的致癌物质”。 

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不同砷化合物的结构.https://doi.org/10.18632/oncotarget.14733

 有研究指出,短期和长期接触砷也会引起其他健康问题,比如经常接触三氧化二砷的工人(例如在金属炼制厂中工作)、经常饮用含有大量砷的水(0.3–0.4 ppm)的居民,以及长期服用砷基药物的病人。有研究显示,铸铜厂的工人比普通群众患肺癌的机会率高出6-10倍,且女性接触三氧化二砷可能产生生殖问题,比如高流产率和先天畸形等。无论是通过饮用的食水还是作医疗用途的药物,长期摄食三氧化二砷都可导致皮肤癌。

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砷的毒性.https://doi.org/10.18632/oncotarget.14733

砷是一种天然元素,因此不可能完全避免。大多数砷化合物都没有气味,因此通常无法确定空气,食物或水中是否含有砷。不过,仍可通过以下方式可降低暴露率:

1.饮用水

世界各国饮用水标准中砷的含量都有标准,且在逐年降低。我国定为饮用水中砷的含量不超过0.01mg/L。如果您的饮用水来自公共来源,则可以与当地的供水系统联系,以了解饮用水中某些物质(包括砷)的含量。如果是从井等私人来源获得水,则可能需要由信誉良好的实验室对水进行砷含量测试。

与诸如湖泊或水库等地表水相比,来自井等地表水的饮用水中的天然砷含量往往较高。若生活在水中砷含量高的地区,可考虑使用其他饮用水来源,例如瓶装水。值得注意的是,普通家用滤水器是不能有效去除砷。

2.食物

有些食物自然比其他食物含有更多的砷,比如海鲜和大米以及大米制品。其中,大米和大米产品是一个特别值得关注的问题。FDA已建议将婴儿大米中的无机砷限制为100 ppb。同时,建议应食用多种食物以均衡饮食,其中包括大米以外的谷物,比如小麦,大麦和燕麦。这可以帮助限制因过多食用任何一种食物而对健康产生的任何影响。另外,科学家对果汁(尤其是苹果汁)中的砷含量提出了担忧。美国儿科学会建议限制所有甜味饮料(包括果汁)的摄入。

3.工作

过去,砷是许多农药和除草剂中的常见成分,生活在周围的人群可能会接触到较高水平的砷。自1993年以来,无机砷化合物就没有在美国用于农药,而自2013年起,有机化合物已从农药中逐步淘汰。如今,在铜或铅冶炼和木材处理环境中,仍可能发生砷暴露。

另外,木材防腐剂和玻璃工厂等工业建筑会污染附近的空气,土壤和水。冶炼厂附近,农田或果园附近使用砷杀虫剂的社区也可能受到土壤污染。燃烧化石燃料(例如煤)和烟草也可以向空气中释放少量砷。因此,减少或防止接触的方法包括使用个人防护设备(包括面罩)和更安全的工作习惯,以限制暴露。

综上,三氧化二砷和全反式维甲酸联合使用,已经成为很多APL患者的标准疗法。当三氧化二砷遇上“最强”抑癌基因P53,竟然也能将其拯救。随着砷剂抗肿瘤分子机制的进一步明了和临床经验的不断积累,砷这类传统中药将会使越来越多的肿瘤患者受益。

来源:梅斯医学综合报道



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