程浩. 荨麻疹的发展史和认识过程. 皮肤科学通报. 2019，（6）：607-610+1

摘要：荨麻疹，以风团和瘙痒为主要表现的常见皮肤病，全球范围的发病率很高。荨麻疹是个很古老的皮肤病，历史记载可追溯到 2000 多年前的希波克拉底时期。对荨麻疹诊断、病因和治疗方法等研究持续了数个世纪。一些标志性研究发现改变了人类对荨麻疹的认识，包括对荨麻疹临床特征的经典描述以及著名的生化和药理学发现。这些新发现的意义超出了皮肤病学本身，并因此获得过三项诺贝尔奖。近几十年对荨麻疹发病机理和治疗方法的研究取得了较大进步。本文将概述荨麻疹的认识过程及致病机制、以及诊断和治疗的最新进展。

1  对荨麻疹的认识历史和命名变迁

荨麻疹是一种常见的皮肤病，一生患病率约为9%。对荨麻疹的认识历史已有 2000多年，可追溯到最早的西方医学文献。对荨麻疹的认识过程中也曾发生过一系列标志性事件，其意义甚至超越了皮肤病学本身。这不仅改变了对荨麻疹的认识，还引导了相关领域的生化和药理学的重大发现，并由此产生了三个诺贝尔奖。因此荨麻疹的认识历史，尤其对荨麻疹独特的临床和致病特征的认识，代表了人类对疾病的逐渐了解过程，对荨麻疹赋予的许多不同名称在历史长河中略见一斑。希波克拉底学院（公元前 4 世纪）已经认识到荨麻疹与荨麻的关系，随后，该词以多种语言被用于描述荨麻疹的名称。罗马学校则强调风团部位的灼烧感（ureo），而被 Plinius 用于称呼该病。10世纪时 Hali Ben Abbas 用 essera 这个名字，意为荨麻疹像山脉或海拔突起，意指突起于皮肤水平的风团。

这个名字在医学文献中一直使用到 18 世纪。18 世纪的 Zedler 称荨麻疹 urticatio。1792 年，Frank 用了现在广为接受的名字荨麻疹 urticaria。有趣的是，术语 morbus porcellaneus 曾经用于指风团中央白色，可能又错误地写成 morbus porcinus。此外该病还曾有其它一些名字，比如甚至曾被称为“Schweinssucht”（德语:猪病）[1]。

至于荨麻疹的各种类型，也很早就有报道。1586 年 Donati 首次报道荨麻疹与血管性水肿的关系，他描述一个患有荨麻疹的年轻人对鸡蛋过敏发生血管性水肿。此后 1843 年、1876 年和 1882 年分别又有血管性水肿各种描述的报道。1888 年 Wil-liams Osier 首次对家族性（遗传性）血管性水肿进行了描述。1963 年 Donaldson and Evans 成功地鉴定了这种具有 C1 酯酶抑制剂缺乏特征的罕见危及生命的遗传性血管性水肿。1767年，伦敦的赫伯登首先描述了皮肤划痕症，此外 1853 年另一位伦敦医生William Gull 首次用了人工荨麻疹一词[1]。

表1  最早描述的荨麻疹亚型 [1-2]

2 荨麻疹病因学说的发展

最早希波克拉底已经注意到荨麻疹与荨麻、昆虫叮咬和胃肠道之间存在关联。据 16 世纪的著作记载，当时草莓和贝类被认为可以引起荨麻疹。同一时代的 Libavius 最早描述了荨麻疹的主要临床表现，即突然发作的红风团和瘙痒。在 18 世纪，对海鲜过敏的贝伦斯认为，患者的过敏特质引起了荨麻疹反应。基于简单的观察推理，尽管许多人都暴露于相同物质，只有一些人起过敏反应。约同一时期，开姆尼兹（Chemniz，1703）试图用他的体液理论（淤滞理论）解释风团的消退。有一种所谓的同情理论，为胃（食物摄入）和皮肤（荨麻疹）之间的联系提供了可能的解释。同样在 18 世纪，查默斯提出了他的毒素理论，1908 年约翰·霍普金斯大学皮肤病学教授 T. Caspar Gilchrist 撰文中讨论过毒素理论。认为毒素存在于诸如荨麻之类的食物中，或该食物被人体转化为有毒物质，毒素引起局部瘀滞和尿毒症。

神经理论由 Eulenburg 提出，食物中的某些物质会影响易感人群的神经系统。Neisser（1901）将这一观点扩展到血管神经学理论，认为荨麻疹是一种伴血管扩张的分泌性神经症[2]。

20 世纪初期，Gilchrist（1908）和 Torok（1928）提出了炎症学说。组胺的发现及其生物学功能的发现为这一理论提供了有力的支持。1907 年，温道斯和沃格特合成了组胺，1913 年 Dale 和 Laidlaw 证明组胺能收缩平滑肌。1913 年 Eppinger 进行组胺皮内注射可引起风团，红斑和疼痛。随后证实大多数组织中存在组胺。并且证明组胺可以模仿急性过敏反应的所有特征，包括经典的三联反应。此后，除组胺外的其它炎症介质，尤其激肽，白三烯，乙酰胆碱和血小板活化因子（PAF）被证实与诱发荨麻疹反应有关。尤其表现为更持久性风团者，抗组胺药不一定都有效。随者对组织中一些细胞功能的研究，进一步推进了对荨麻疹的认识。例如，肥大细胞是大多数炎症介质的潜在来源，而组织中许多其他炎性细胞也可产生炎症介质如中性粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞等。肥大细胞和嗜碱性粒细胞是体内组胺的最重要来源[2]。

几乎与荨麻疹的炎症理论提出的同时，越来越多的证据表明荨麻疹是以过敏为基础的疾病。如有学着观察到荨麻疹与血清病有关，因此认为蛋白质超敏反应是根本原因。1921 年 Prausnitz 和 Kustner做了一个经典实验，将过敏个体的血清转移到正常人皮肤中，然后让被试验者进食过敏原，结果可以激发风团的产生。他们提供了令人信服的证据，表明体液因素和过敏原对于生产皮肤风团是必需的。过敏患者的体液因子或“原发性抗体”为一类免疫球蛋白（Ig），被 Ishizaka、约翰逊和本尼希发现并称为IgE。皮肤肥大细胞作为过敏反应的主要效应细胞被证明通过其细胞表面的特殊高亲和力受体结合IgE。然而，仅部分慢性荨麻疹有明显的过敏原因且为 IgE 介导，有很大部分荨麻疹的诱发因素可以是物理因素或化学物质，即并非 IgE 介导，因此又有学者提出假性过敏反应。随之而来推进了针对荨麻疹各种临床表现的描述以及病因的分型进一步发展 [2-3] 。

近年对荨麻疹发病机制研究发现，荨麻疹的发病除了与外源过敏源有关还与自身免疫机制、自身过敏反应、嗜碱粒细胞功能异常、凝血功能异常有关。慢性荨麻疹的风团和血管性水肿发生过程中不仅与皮肤肥大细胞脱颗粒释放组胺、蛋白酶和细胞因子有关，还可产生血小板活化因子和花生四烯酸代谢产物（前列腺素 D2，白三烯 C4，D4 和 E4），进而诱导血管舒张、增加血管通透性、刺激感觉神经末梢，导致肿胀、发红和瘙痒。此外，荨麻疹风团部位的 CD4+淋巴细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞在真皮血管周围浸润的特征与迟发性变态反应的炎症浸润模式相似。曾经认为荨麻疹为 Th2 为主的免疫反应，而近年的研究发现，荨麻疹风团局部细胞因子分析显示分泌 IL-4，IL-5和γ干扰素的 T 细胞增多、Th2 相关的上皮细胞来源的细胞因子 IL-33、IL-25、TSLP 及血管活性剂VEGF 和 CGＲP 表达也增加，提示荨麻疹很可能为Th1/Th2 混合免疫反应[4-5]。

表 2 荨麻疹病因学说[1-2]

近几十年对荨麻疹发病机理和治疗方法的研究取得了较大进步。荨麻疹的治疗策略经历了基于病因学和发病机制研究的进步而发展起来的抗组胺药、糖皮质激素药、免疫抑制剂、过敏原特异的免疫治疗以及近年发展飞速的靶向肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、IgE、或细胞因子的生物制剂或激酶抑制剂治疗手段。

参考文献

[1] Czarnetzki BM. The history of urticaria[J].Int J Dermatol，1989，28（1）:52 －57.

[2]Humphreys F. Major landmarks in the history of urticarial dis-orders[J]. Int J Dermatol，1997，36（10）:793 －796.

[3]Champion ＲH. Urticaria: then and now[J]. Br J Dermatol，1988，119（4）: 427 －436.

[4]Ying S，Kikuchi Y，Meng Q，et al. TH1/TH2 cytokines and inflammatory cells in skin biopsy specimens from patients withchronic idiopathic urticaria: comparison with the allergen-in-duced late-phase cutaneous reaction[J]. J Allergy Clin Immunol，2002，109（4）:694 －700.

[5]Kay AB，Clark P，Maurer M，et al. Elevations in T-helper-2-initiating cytokines （interleukin-33，interleukin-25 and thymic stromal lymphopoietin） in lesional skin from chronic spontane-ous urticaria[J].Br J Dermatol，2015，172（5）:1294 －1302.

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