一、渐行渐远“1号病”
在《中华人民共和国传染病防治法》中，鼠疫排39种法定传染病的第一位，简称“1号病”。鼠疫之所以占据第一把交椅，是因为它在历史上留下了最恐怖的死亡记忆，至今仍令人不寒而栗。但是今天，当我们终于能够成功地控制了这个疾病的时候，完全得益于现代医学对于鼠疫的认识及其所采取的针对性防治措施。
（一）三次大流行
鼠疫是由鼠疫耶尔森氏菌（简称鼠疫菌）引发的一种自然疫源性疾病。作为一种发病急、传播快、病死率高、传染性强的烈性传染病，它在人类历史上曾发生过3次世界性大流行[宋凯，祁芝珍，杨瑞馥，宋亚军. 鼠疫历史疫情的考古微生物学研究进展. 中国人兽共患病学报，2018，34（12）：1142-1146]。
第一次大流行始于公元541－544年的古罗马帝国，一直持续到公元767年，史称查士丁尼瘟疫。该流行起源于亚洲中部，经地中海沿岸蔓延到北非、欧洲大陆乃至不列颠群岛，累计造成一亿人死亡。
暴发于公元1347年的第2次鼠疫大流行（史称黑死病）同样起源于亚洲，经古代丝绸之路抵达欧洲的地中海港口，波及亚洲、欧洲大部及非洲北部，并伴随着周期性暴发持续到18世纪。
第3次鼠疫大流行起始于19世纪50年代的中国云南，随后于1894年经香港传播到全球。微生物学家Alexandre Yersin于1894年在香港患者体内分离得到鼠疫菌，进而确认了鼠疫菌是引发现代鼠疫大流行的罪魁祸首。尽管目前人类病例主要由于与野生啮齿动物接触，随后导致的小规模局部暴发，但官方仍认为这是第三次大流行的延续。
而由于前两次鼠疫大流行在临床症状、传播速率及死亡率等方面与第3次存在一些差异，关于其病原体是否为鼠疫菌的问题曾一度处于争论之中。近来，随着考古微生物学（Paleomicrobioloyg）的发展，这一争论已基本得到解决。
鼠疫耶尔辛菌的天然宿主并不是人类，而是森林啮齿动物，如旱獭、老鼠、大沙鼠、田鼠和草原狗等，它们在疫源地中长久或短期存在。这些啮齿动物分布于东欧、亚洲、非洲和美洲等多个区域，在这些区域，病菌持续存活，有些已经甚至存活了几个世纪甚至几千年。
通过对已发表38株鼠疫耶尔森菌的古基因组分析，为过去大流行的暴发、深入的病原菌的进化以及人类迁徙与传染病传播之间的联系提供了重要的参考。从史前个体化石的牙齿中提取鼠疫杆菌DNA，揭示了新石器时代整个欧亚大陆独立血统的分支，并使人们能够准确估计鼠疫杆菌是由5700-6000年前的假结核耶尔森菌（Yersinia pseudotubersis）进化而来（图6-1）。
图6-1 描述Y. pestis进化历史的系统发育树
（二）实证之旅
1. 发现病原菌
鼠疫的实证研究始于1894年6月的香港大流行[殷瑜，陈代杰. 鼠疫防治进程中的重大科学发现. 中国抗生素杂志，2020，45（4）：394-402]。19世纪90年代，黑死病通过中国南部的贸易路线蔓延至广东（广州）暴发，很快波及香港。
那时候，正是巴斯德（Louis Pasteur，1822—1895）“细菌致病理论”和“科赫法则（Kochpostulates，鉴定细菌感染的金标准）”结出细菌学硕果的“黄金年代”。从1877年罗伯特·科赫（Robert Koch，1843—1910）首先从患炭疽病的动物身上分离到炭疽杆菌，到1892年已经分离获得了14种致病菌。
1894年6月12日，曾经在德国科赫实验室工作过7年，已经具有显赫学术地位的日本学者北里柴三郎（Shibasaburo Kitasato，1852—1931，图6-2左），从日本来到香港。北里从1894年6月14日开始工作，他很快从一名死亡11 小时后的鼠疫患者身上发现了一种芽孢杆菌，因为尸检是在患者死亡进行的，他一方面有些怀疑其准确性，将分离到的细菌给老鼠注入看看发病情况同时，另一方面在又一位患者血液里也看到了这种细菌。当时，负责疫情调查和协调外国来港专家工作的香港医疗机构官员、外科医生香港中央医院主管医师詹姆斯·劳森（James A Lowson，图6-2中），于6月15日给《柳叶刀》的编辑发了电报，说是北里发现了鼠疫致病菌。对方的回答是，“到目前为止我们还没有办法作出判决”。
1894年8月25日，《柳叶刀》杂志发表了北里的文章，包括鼠疫患者临床表现、患者血液中发现杆菌，以及动物试验的情况。同期的杂志还有编辑的评论性短文，称北里的研究从鼠疫患者的血液中发现了杆菌，尽管这些杆菌的数量很少，但在其培养动物的脾脏、肺、肝、脑和肠所有体内器官中，都用显微镜发现有菌。
与此同时，曾在德国科赫实验室研究狂犬病毒与结核杆菌，后来在巴斯德研究所研究白喉杆菌的法国年轻医生、31岁的亚历山大·耶尔辛（Alexandre Yersin，1863—1943，图6-2右），也于1894年6月15日抵达香港。
图6-2 北里柴三郎(左)、詹姆士·劳森(中)和1899年的亚历山大·耶尔辛(右)
耶尔辛没有任何设施，他被告知尸检材料也不可用。幸运的是，耶尔辛被介绍给了维加诺神父（Father Vigano）。6月20日，在维加诺神父的帮助下，从患鼠疫的死者（被葬之前）身上取下一些淋巴，他在显微镜下看到了一团全都一样的杆菌。他从淋巴中挑取少许接种到培养用的琼脂管中，同时也将它注入到小鼠和豚鼠体内。他又从另一些淋巴样本，也获得了相同的结果，而且发现前一天接种来自死者淋巴样品杆菌的老鼠都死了，它们也都显示出典型的鼠疫症状。他确信自己已经分离出了特定的鼠疫病原菌。1894年7月30日，巴斯德研究所所长E Duclaux（1840—1904）博士阅读了耶尔辛的信件摘要后，对外宣布发现了鼠疫杆菌。图6-3所示为在1894年《巴斯德研究所年报》中记载的耶尔辛发现的鼠疫杆菌。
1：来自于中国鼠疫患者淋巴腺的细菌；2：来自于死于鼠疫大鼠淋巴结的细菌；3：在培养基中纯培养的细菌；4：人为接种鼠疫杆菌后从小鼠淋巴结中发现的细菌；5：从患者死亡15min后的血液中发现的细菌
图6-3 来自耶尔辛1894年发表在《巴斯德研究所年鉴》上的文章中的原稿
虽然，这两位科学家有关鼠疫研究的报告有些不同，但当时人们认为鼠疫杆菌是耶尔辛和北里两人独立发现的。1925年，曾任越南芽庄的耶尔辛医生的助理朱丽拉格朗日博士（Dr E Lagrange）撰写了一篇有关鼠疫杆菌发现的论文综述，称早在1895年，北里描述的造成鼠疫的细菌就受到日本的质疑，因为他在血液中发现的杆菌其染色呈革兰阳性，而在鼠疫患者淋巴腺中的细菌其染色呈革兰阴性，且其大小也不同。后来证实，北里看到的是肺炎链球菌。1925年，作为远东医学会的学会主席的北里，承认了自己当时的错误，宣布只有耶尔辛是鼠疫杆菌的发现者。
1949年，耶尔辛去世。法国人将原命名为巴氏杆菌的鼠疫杆菌修改为鼠疫耶尔辛菌。直到1976年，一份关于耶尔辛-北里争议的详细分析发表于《细菌学评论》后，大家才都认可了耶尔辛是鼠疫致病菌的首要发现者。这份调研报告的作者提出了北里错误的可能原因是他的培养物受到了污染。1980年，鼠疫耶尔辛菌（Y.pestis）进入了批准的细菌名单，以纪念发现者。
2. 发现鼠疫的“传媒”
找到了鼠疫耶尔辛菌，但鼠疫在老鼠之间，或从老鼠传播到人类的的途径是什么？这一奥秘的发现者是年轻的法国殖民军医生保罗·路易斯·西蒙德（Paul-Louis Simond，1858—1947）。当年，巴斯德研究所委派他到印度，尝试用耶尔辛分离出的芽孢杆菌免疫马制备的血清治疗鼠疫患者。西蒙德怀疑携带这种疾病的老鼠会将疾病从一个人传染给另一个人，因为很多接触过死老鼠的人会患上疾病而死去。
当西蒙德大部分时间忙于血清治疗时，他对瘟疫从患者传播到健康人身上的神秘方式感到好奇，这些人经常相隔较远，显然彼此没有任何接触。他发现一些鼠疫患者的皮肤上有不同大小的斑点，且在显微镜下可以看到鼠疫杆菌，提示有可能是吸血昆虫在鼠疫传播中起作用。西蒙德推测鼠蚤（cheopis）可能参与了鼠疫的传播，但他必须通过实验证明这一假设是正确的。
他设计了完整的实验方案，用长镊子抓起一只刚死于鼠疫的老鼠，立即扔进一个纸袋，然后再把纸袋扔进装满肥皂温水的大容器里。当袋子浸在水里时，用锋利的剪刀把它切开，如此跳蚤便附着在死老鼠的皮毛上。西蒙德从老鼠皮上取了几只跳蚤放在显微镜下，他观察到跳蚤的肠子里充满了鼠疫杆菌。而从健康大鼠身上提取的跳蚤对照，没有观察到鼠疫杆菌。他还意识到，被感染的跳蚤跳出老鼠的危险时机实际上仅限于老鼠死亡后的短时间段，因为跳蚤不耐寒，它们会试图离开刚死去、身体正在慢慢变冷的老鼠，寻找皮肤温暖的新宿主，最佳宿主是老鼠，如果没有老鼠，它们就会跳到人类身上。这也正解释了西蒙德所观察到的现象：只有接触在几分钟内死于鼠疫的老鼠时，人才会被感染疾病，而接近或触摸已经死去很久、身体已很冷的死老鼠，则不会被感染。
西蒙德后来搬到了印度的孟买和库拉奇，在那里他进行了一个计划很久的重要实验。西蒙德用一个很高的玻璃罐子，在底部放了一些沙子和一只患鼠疫的老鼠，老鼠身上带着跳蚤，罐子的顶部覆盖着一层细网。24h后，老鼠即将死去，西蒙德掀开罐子的盖子，小心翼翼地把一个挂在空中的小笼子插进罐子里，笼子的绳子系在罐子盖子的中心。这个小笼子里有一只健康的小老鼠，病鼠蜷缩在玻璃罐的地板上。
吊笼的底部是用筛子做成的，有相对较大的开口，这样吊笼内健康大鼠与病鼠无任何身体接触。然而，病鼠身上的跳蚤可以毫不费力地从罐子底部跳到挂在上面的笼子里。当罐子底部的鼠疫鼠死后5d，吊笼内的老鼠也出现鼠疫的表现。由此，鼠疫的传播途径问题得以发现，记载这个发现的文章，发表在1898年10月的《巴斯德研究所年鉴》上。
3. 病原菌的传播机制
鼠疫在宿主之间的传播是由跳蚤作为媒介。迄今为止，尽管很多种鼠蚤在鼠疫传播中也起着重要作用，但最具代表性的是印度鼠蚤（Xenopsylla cheopis）。研究表明，鼠疫杆菌具有在跳蚤体内定植和形成生物膜的独特能力，从而阻塞了其前肠、前胃的一部分。这种表型是由在pMT1质粒上的耶尔森毒性基因（ymt）决定的，该基因编码磷脂酶D，有助于菌体在跳蚤中肠的定植。
生物膜的形成是鼠蚤传播鼠疫的关键。鼠疫耶尔辛菌离开温血哺乳动物时所经历的温度下降触发鼠疫杆菌合成稳定的细胞外生物膜基质（ECM），使其黏附在前胃，阻止跳蚤吸入的食物——血液进入其消化道，致其挨饿，而跳蚤则会进一步加速取食行为，从而促使细菌向未受感染的宿主传播。未受感染的跳蚤在吸食血液后，中肠立即充满新鲜血液，感染野生型鼠疫耶尔辛菌两周后的印度鼠蚤的消化道，细菌的大量聚集物充满了前胃，从中肠中分离的野生型鼠疫耶尔辛菌聚集物，由于吸食的血液中的血红素，使细菌的聚集物呈棕色，并被一层黏液层（指示）包裹，该黏液层由生物膜细胞外基质和脂质组分组成。进一步用表达绿色荧光蛋白（GFP）的鼠疫耶尔辛菌感染鼠蚤，发现大量带有荧光的细菌充斥消化道，使消化道肿胀。
跳蚤和啮齿动物之间的这种持续传播循环，也称为地方流行性维持期，推动了世界各地鼠疫在疫源地的保存，其与环境和气候因素以及宿主密度密切相关。当生态平衡被破坏时，啮齿动物数量显著减少，迫使跳蚤寻找替代宿主，这可能是导致人类鼠疫大流行的原因。
4. 病原菌的致病机制
那么，鼠疫耶尔辛菌是如何的致病的？研究表明，它为逃避宿主先天免疫而进化的策略，以及毒力因子的共同影响使其成为致命的病原体。
人们发现，鼠疫耶尔辛菌通过皮肤进入人体后，通常通过感染菌体的跳蚤叮咬进入体内，从而发展成淋巴腺鼠疫。在感染过程中，鼠疫耶尔辛菌避开机体免疫，在体内的传播途径：菌体（棕色）侵入至皮肤的真皮层，催发中性粒细胞（蓝色细胞核的绿色细胞）的募集；进入真皮层（粉色）后，细菌与中性粒细胞对抗，中性粒细胞控制细菌的繁殖，但不能将其清除逃逸的细菌随即通过淋巴管（绿色），进入引流淋巴结（dLN），并富集于淋巴结上，从淋巴结逃逸的菌体通过淋巴管或血管（红色）进入体循环，引起败血症（继发性败血症鼠疫）。这种免疫逃避是通过几种机制发挥作用的，包括T3S系统介导的免疫细胞中和，负责将菌体外膜蛋白（YOP）转到宿主细胞中；F1胶囊蛋白（F1a）抑制上皮细胞吞噬作用；并且能表达一些毒力因子，广域蛋白酶Pla、病原体相关分子模式（PAMPs）和铁捕获系统，这些在鼠疫杆菌破坏人类免疫系统的分子策略中发挥着关键作用。
（三）现代防控
1. 鼠疫斗士伍连德
关于中国1910年在东北地区流行的鼠疫，以及“鼠疫斗士”、我国“公共卫生之父”伍连德的情况，牛津大学贝列尔学院（Balliol College， Oxford）的Carsten Flohr，于1996年在《科学年鉴》（Annals of Science）上发表的文章中进行了比较全面的描述。
伍连德（Wu Lien-teh，1879-1960）从剑桥大学毕业（1902）后从事热带疾病疟疾和麻风病的研究。他曾在利物浦热带病研究所的罗纳德·罗斯（Ronald Ross，1857-1932，最大的贡献是发现蚊子是传播疟疾的媒介，为此获得1902年诺贝尔生理学和医学奖）的手下工作，后又在德国哈雷（Halle）的罗伯特·科赫前助理卡尔·弗雷恩克尔（Karl Fraenkel），以及法国巴黎的巴斯德研究所的埃利·梅特奇尼科夫（Elie Metchnikoff，1845-1916）领导下工作。梅特奇尼科夫长期从事细胞吞噬理论研究，1900年提出最初的噬菌细胞免疫学说（Phagory tentheorie），并因此与保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich，1854-1915）同获1908年诺贝尔医学与生理学奖。
我国东北大瘟疫事发与1910年10月25日，在中俄边境的小城满洲里，两名从俄罗斯归国的劳工，在旅店一夜暴亡，尸体呈紫黑色，死状可怖。10天之后，同样是两名劳工死在哈尔滨旅店，并将令人胸疼、咯血、呼吸困难的奇怪症状传给了同住旅店的4位房客。
很快，瘟疫在劳工聚集的哈尔滨道外傅家甸地区大规模爆发。很多人全家死去，尸体随处可见，街道犹如鬼城，连前来处理的警察也纷纷倒下。接着，瘟疫顺铁道一路蔓延，长春、沈阳接连失陷，河北、山东也爆出疫情。
越来越多的人倒下，而人们对瘟疫的原因竟一无所知。不过，摇摇欲坠的帝国政府，当时的反应还算及时。经外务部右丞施肇基力荐，拥有剑桥医学博士头衔的天津陆军军医学堂副监督，时年31岁的马来归国华侨伍连德，被任命为东三省防疫全权总医官。他带着助手，手提满满一箱检验器材，于12月24日抵达瘟疫中心哈尔滨。伍连德的首要任务，是要锁定瘟疫的病原。
自古以来，在“天人相应”的疾病观下，传统医学寻求病原学的方式是辨证求因。即使这一次的新冠病毒病，我们仍然做的是这样的工作：“寒湿”“热毒”莫衷一是，辨证论治五花八门。不识病原，防控无何谈起？
但是，伍连德的办法是实证研究，直接解剖尸体做病理分析。当时，拿死人动刀是与老祖宗的规矩相悖的。权衡再三，伍连德选择了一位死于瘟疫的日籍女子，在一处简陋的民居秘密进行。这是中国第一例有记载的病理解剖，显微镜下鼠疫杆菌暴露无遗（图6-4）。随后又确定了传染源——旱獭。
接下来，伍博士陷入矛盾之中。因为按传统理论，鼠疫主要通过动物媒介，只要做好鼠类和跳蚤的灭杀，就可以解决大部分问题。而滴水成冰的东北严冬，动物活动困难，本应不利于鼠疫扩散，可鼠疫偏偏还在快速扩散。伍博士带着疑问，冒着生命危险反复深入疫区中心傅家甸。他发现很多家庭都是室内一人染病，很快感染全家，而室内捕获的家鼠身上并无鼠疫杆菌。
图6-4 伍连德博士在显微镜下工作
于是，伍连德提出了一个前人未闻的大胆理论——这一次鼠疫，极有可能是通过飞沫，在人与人之间进行呼吸传播。这就是日后医学界熟知的“肺鼠疫”。但是，这个理论有点石破天惊，法国传染病专家梅斯尼当时也在东北，他对伍连德的理论嗤之以鼻，以为鼠疫必须通过中间宿主传播，便放心大胆去诊断患者。
结果，六天之后梅斯尼染病去世。学术界震惊，伍连德的理论由此脱颖而出，并赢得了哈尔滨全城，以及整个帝国政府的信任。随后，伍连德争分夺秒的提出了一整套防治方案。那时候，在治疗方面还没有针对鼠疫的抗生素问世，唯一的策略就是预防。
第一招是管理传染源：士兵挨家挨户搜寻感染者，一旦发现马上送到医院，按重症、轻症、疑似进行分级处理，避免交叉管理。病人房屋用生硫磺和石炭酸消毒。
这一方面最难啃的骨头，还是尸体处理，中国人入土为安的观念根深蒂固。但当时东北大地土硬如铁，无法深埋，烧是唯一的出路。伍连德反复做工作，1911年1月31日（辛亥年大年初二），在朝廷支持下，傅家甸2200具病人尸体被浇上煤油，付之一炬。这可能也是中国历史上第一次集中火葬。
第二招是切断传播路径。既然肺鼠疫可以人传人，那就必须采取断然措施，对人员流动进行必要管制。政府从长春调集1160名士兵，对哈尔滨疫区进行严格的封锁和交通管制，疫区被分成红黄蓝白四个区域，每个区的居民佩戴同色证章，只能在本区活动。
伍连德提出的“疑似”概念，以及疑似患者每天测量体温、检查症状，连续七日正常方可解除隔离的处置原则，一直沿用至今。可能成为传播载体的疑似者，被伍连德安置在由120节火车车厢改建的隔离营中，营中设置医护人员和巡警，严防交叉感染。中国由此开始建立最初的现代防疫管理体系。
为了避免疫情持续扩散，从1911年1月开始，东北境内铁路陆续停驶。1月13日，帝国在山海关设立检验所，凡经过旅客，均需停留五天观察。1月15日，陆军部加派军队，阻止入关客货。1月21日，又下令断绝京津交通。从某种意义上讲，这封的不是一座城，而是整个东北。
第三招是保护易感人群。伍连德认为，易感人群包括疫区附近居民，特别是抵抗力低下的老幼，也包括在一线与病患频繁接触的医护人员和警察。他要求医护与军警严格佩戴口罩。帝国工业基础孱弱，口罩库存很快告罄。他因地制宜，发明了一种纱布口罩，双层棉纱夹一块吸水药棉，称为“伍氏口罩”。这种口罩成本低廉，防护性能虽不如现代产品，但相比暴露面部毕竟是巨大进步。
显然，上面这些方案再先进，没有当局落实也只能是一纸空文。所幸，东三省地方政府和帝国高层，竟然迸发出超乎寻常的行政效率，迅速调集资源，付诸实施。疫情最严重的时候，每日报送的死亡人数超过200，傅家甸居民死者超过四分之一。但在三管齐下的策略之下，形势开始逆转。
1月31日，傅家甸疫区死亡人数掉头向下。2月20日，所有采取防疫措施的疫区，死亡人数均开始下降。3月1日，哈尔滨首先实现了零死亡。到四月，鼠疫终于彻底扑灭。
事后统计，这次鼠疫死亡人数超过六万，相当于东北1400万人的0.4 %左右。但这比起事之初人们的估测，又是个巨大的成就。当时外媒认为，如控制不当，很可能又是一次世界性灾难。
在岁月尘封的历史档案之中，东三省总督锡良在瘟疫中的表现可圈可点。他没有出于对红顶落地的恐惧，封锁消息，欺上瞒下，而是反复向朝廷上书，奏报疫情。他发电中东铁路各州县，要求把每天鼠疫在各地的流行情况及时用电报进行汇报，并且关于防疫电报一律免费。
他给予了伍连德充分信任，伍连德所有的专业建议，要变成切实有效的措施，都不可缺少锡良治下东北行政系统的高效支持。当伍连德提出焚尸动议，各界反对纷纷，几乎无法推进的时候，锡良力排众议，支持他上书陈情，最终获得摄政王载沣支持，求得一道“奉旨焚尸”的宝贵圣旨。
在伍连德倡导下，锡良在吉林等地组建防疫总局，形成了中国最早的卫生防疫行政体制。防疫措施耗资巨大，费用吃紧，帝国财政紧张接济不上，锡良的办法不是向国民募捐，而是事急从权，向银行借款。
对于在瘟疫中冲在前方的防疫人员，锡良上奏朝廷，为防疫人员“照军营异常劳绩褒奖。其病故者，依阵亡例优恤”，当时定下的标准，医生殉职可以得到抚恤银1万两。清代一品大员年俸仅180两，对比之下可知分量。另一方面，锡良对防疫中庸碌无为、推诿拖延的官员，也是毫不留情，吉林西北路道于驷兴、吉林西南路道李澍恩都因“防疫不力”被革职。
在东北鼠疫的全程中，这种生命力从不同缝隙折射出来，例如，帝国在执行东北全域封锁、山海关5天隔离政策时绝不容情，不搞特殊。朝廷头品大员，太子太傅、钦差大臣郑孝胥从东北公务返回，老老实实在山海关隔离观察5天。
在东北鼠疫被扑灭的1911年4月，在朝廷和总督的支持下，万国鼠疫研究会在沈阳成立。这是中国本土举办的第一次现代学术会议，伍连德当选为主席，与各国专家共同完成了500页的《1911年国际鼠疫研究会会议报告书》，为积贫积弱的帝国，赢得了最初的国际学术声誉。
1913 年，他整理的相关文章发布在医学顶级杂志柳叶刀《Lancet》上，成为中国历史上首位在国际顶级学术期刊上发表文章的人。1926 年，他将自己的疾病资料整理出版——《A Treatise on Pneumonic Plague》（Geneva： League of Nations，Health Organization，1926，肺鼠疫论述）。这部 480 页的鼠疫理论专著正式创立了“肺鼠疫”学说，被誉为“鼠疫研究的里程碑”。 1935年，他成为第一名获得诺贝尔奖提名的中国人。
1959年，英国剑桥大学出版了伍连德的回忆录《鼠疫斗士：一个中国医生的自传》，他在书的“序言”写道：我曾经将我的大半生奉献给古老的中国，从清朝末年到民国建立，直到国民党统治崩溃，往事在我脑海里记忆犹新。中国是个有五千年历史的伟大文明古国，历经世世代代的兴衰荣辱，才取得了今天的地位，我衷心的希望她能永远幸福繁荣……
总之，经历这一次阻击战，不仅死亡人数与金元和明末鼠疫相比是指数级的下降，而且为以后的鼠疫防控提供了足够的经验。1920-1921年东北再爆发鼠疫，伍连德及其东北防疫总署一开始就积极介入，只死了9300人。1949年，新中国成立伊始爆发了张家口鼠疫，死亡竟不到百人。1955年后中国鼠疫发病和死亡基本控制在十位数以下，2005年以后年平均不到3例，死亡率多年为零。
人类对抗鼠疫的历史清晰地显示，以实证研究为主体的现代医学，在明确鼠疫的病原体、传染源和传播途径的前提下，极大地改变了疫病的控制能力。如报告所示，人们做了大量细菌学实验。仅日本就在满洲解剖了3万只老鼠，证明了老鼠没有感染这次鼠疫，是人与人之间的传染。通过病理解剖学、动物和血清学实验，以及流行病学调查，明确了旱獭为传染源。尸体传播、跳蚤传播、动物传播、空气传播等传播方式研究，详细描述了肺鼠疫的临床特征。使用了疫苗和血清学治疗，并验证了其效用，后来发现的早期、足量抗菌药物治疗更是取得疗效的关键。
2. 现代诊疗方法的建立
（1）实验室检测：人类感染最多的是淋巴腺鼠疫，鼠疫耶尔辛菌经过鼠蚤传播后，扩散至淋巴结处，形成肿块。其常规诊断方法是对肿块部位取样，染色后镜检观察，这种方法检测限较高，对肺鼠疫初期感染诊断也不适用。肺鼠疫可通过呼吸道飞沫在人与人之间传播，而且是在下呼吸道感染，痰液中菌体并未富集，必须到肺部采样才能镜检观察，取样困难。而鼠疫杆有24~96 小时的潜伏期，之后疾病进展迅速，如果没有早期及时诊断，并进行针对性治疗，几天内几乎致命。2017年8月至11月，马达加斯加经历了前所未有的多疫源地大规模肺鼠疫暴发，共有2414疑似病例报道，这么大规模的暴发一定程度上也是诊断滞后导致。为了减少诊断的延迟和提高诊断的敏感性，已经开发了针对Y. pestis鼠疫耶尔辛菌毒力因子pla、caf1、inv和yopM等基因的常规聚合酶链反应（PCR）检测方法，大大缩短检测时间，并提高检测灵敏度。
（2）物理防控：鼠疫明确是从啮齿类动物传播给人类，其中肺鼠疫也可直接人传人，因此物理防控是一种有力的隔离手段。随着对鼠疫流行病学研究的逐步深入，以及政府在公共卫生方面的努力和民众的参与，各种灭鼠方法在全球展开。特别是，美国于1912年7月9日美国颁布法令，在商业船只上广泛使用鼠疫防护装置；在海上船只和港口设施中捕杀老鼠，对船只进行熏蒸，并在任何可疑区域使用杀虫剂，而在检疫站隔离假定感染的患者。图10所示为一种在船只上使用的防鼠装置，其为一种圆形的金属“盾牌”，放置在系泊缆上，使老鼠在停靠时几乎不可能爬到船上或从船上下来。伍连德就曾用严格的隔离措施短时间就控制住了东北肺鼠疫的进一步传播。
（3）疫苗防治：最早开始用血清防治鼠疫的是耶尔森，当时巴斯德研究所的卡尔梅特（Calmette）和博雷尔（Borrel）研究免疫动物和提高抗鼠疫血清用于治疗的可能性时，耶尔辛也加盟了这个团队。1896年6月26日，耶尔辛在广东给第一位患病的儿童使用了抗鼠疫血清。后来，他又用法国寄来的抗鼠疫血清给23位患者治疗，其中21位患者康复，2位去世。然而，巴斯德研究所认为，在免疫过程中使用活杆菌过于危险，取而代之的是加热培养。1896年9月下旬，鼠疫传至孟买，耶尔辛被派往英属印度测试新的抗血清的效用。
真正鼠疫疫苗的大规模使用，是由巴斯德研究所的沃尔夫·哈夫金（Waldemar Mordecai Haffkine，1860-1930）在印度进行的。1893年至1896年，从哈夫金在印度的实地试验结果来看，他被认为是对人类细菌性疾病进行了第一次有效的预防接种。1896年1月下旬，在印度暴发了鼠疫。基于哈夫金对早些时候使用霍乱疫苗的认识，他先安排了154名自愿接受接种疫苗的囚犯，发现接种疫苗的人中有3人当天死亡，但在随后的6d里没有死亡；而在未经接种的191名男子中，3人在当天也死亡，6人在随后的6d内死亡。当他得到这样一个具有明显保护作用的结果后，在接下来的3个月里，受感染地区有11000多人接种了疫苗，死亡率从60.1%降低到23.9%。这是大规模开展鼠疫疫苗接种的开端，随着疫苗的问世，对预防性药物的需求开始增加。
但早期的全细胞鼠疫疫苗并不能保护人们免受肺鼠疫的侵袭，1998年被其美国制造商停产。缺乏pgm基因的减毒活疫苗EV76在欧洲和其他国家已经使用了很长一段时间，但还没有商业化。含有鼠疫F1抗原和V抗原的新型亚单位疫苗正在进行安全性和免疫原性试验。尽管这是当前研究的一个活跃领域，但人们对产生抗体反应的亚单位疫苗是否能预防肺鼠疫产生怀疑，肺鼠疫具有细胞内阶段，可能需要细胞介导的免疫反应进行保护。
（4）抗生素治疗：60年来，一些抗生素单独或与其他药物联合使用已成功治疗人类感染。2017年马达加斯加肺鼠疫治疗的首选药物仍然是链霉素，但在其他没有链霉素的国家，庆大霉素是一种有效的替代品。然而，坦桑尼亚庆大霉素和强力霉素的随机比较表明，强力霉素同样有效，没有任何肾毒性。因此，强力霉素可以被认为是一种可供选择的替代药物。
目前，像鼠疫这样的“烈性传染病”，即使被传染，其死亡率也非常低，因为现有的抗菌药物都能够杀灭这些侵入体内的致病体，这为拯救患者构筑起了生命的“保护网”。
总之，所谓“一号病”已经成为人类能够成功防控的普通疫病。
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