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《传染病学史》札记:告别艾滋病战疫已然打响

已有 926 次阅读 2020-10-30 15:25 |个人分类:医学史话|系统分类:科普集锦| 传染病学史, 札记, 告别艾滋病

九、消灭“三大疾病”倒计时

(一)告别艾滋病战疫已然打响

1. 目标:2030年消灭艾滋病

2016年7月18日晚,第21届世界艾滋病大会在南非海滨城市德班的国际会议中心开幕,为期5天的会议重点讨论如何实现在2030年前全球消灭艾滋病的目标(图6-18)。

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6-18  关爱艾滋病宣传图标

本届大会的主题为“现在就获得平等权利”,表明要取得更大成绩,就必须要解决影响艾滋病防控和研究的资金匮乏问题,向艾滋病患者和艾滋病病毒(HIV,即人类免疫缺陷病毒)携带者提供及时治疗,消除对同性恋者、吸毒者和性工作者等艾滋病高危人群的歧视。来自世界各地的政要、学者和专家及艾滋病病毒感染者代表约1.8万人出席了本次会议。

联合国秘书长潘基文在会前记者会上说,人类目前在艾滋病防治方面取得很大进展,在一些国家,只用20分钟就能把艾滋病诊断出来,使得全球有1700多万艾滋病病毒感染者得到有效治疗。但是,全球仍有50%的HIV感染者未得到治疗,若想在2030年前达到全球消灭艾滋病的目标,人类必须加大防治力度,消除各种障碍,解决面临的迫切问题,不让目前取得的成果出现倒退。

为什么要提出这样的目标?一是艾滋病正从健康杀手变为可控疾病。联合国艾滋病规划署发布的报告指出,2014年全球新增艾滋病病毒感染人数约为200万,约120万人死于与艾滋病有关的疾病,较2004年分别下降35%和42%。据统计,截至2015年年末,估计全球约有3690万人携带HIV。截至2015年6月,估计1580万艾滋病病毒携带者接受了抗逆转录病毒治疗。这一数字在2010年和2005年分别仅为750万和220万。而且,“治愈”艾滋病的案例也已经出现。美国男子蒂莫西·布朗因骨髓移植而意外“治愈”艾滋病,他体内的艾滋病病毒被完全抑制,机体免疫功能正常,达到了“功能性治愈”的标准。法国研究人员也宣布,一名法国女性艾滋病病毒感染者在停药12年后未发病,这是世界上首例出生后立即接受早期治疗、多年有效控制病情的病例。

二是号召各国政要高度重视这一工作。根据联合国艾滋病规划署提出的到2030年结束艾滋病流行的目标,HIV携带者知情、知情的携带者获得治疗、接受治疗的人体内病毒受到抑制三个具体目标的比例将分别提高至95%,届时全球可避免2100万与艾滋病相关的疾病导致的死亡病例,避免2800万新增HIV感染病例。消灭艾滋病是“利在当代,功在千秋”的大事。

2. 40年回顾

艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)的音译,它的戏剧性传奇故事,表现在人类早期面对陌生疾病时的无助感和挫败感,部分患者的勇气以及科学家不断发现的突破性进展,以及充满希望地寻求治愈和消灭它。这一过程得益于一系列详细的流行病学研究,随后发现人类免疫缺陷病毒(HIV)是艾滋病的病原体,形成了高效的治疗方案,将它从一种近乎确定的致死因素转变为一种可控制的疾病。这里,将其研究进展做一简单梳理[表6-2,Anthony S. Fauci,et al.2020,Four Decades of HIV/AIDS- Much Accomplished,Much to Do. N Engl J Med,DOI:10.1056/NEJMp1916753]。 

表6-2  艾滋病研究历程

年份

研究内容

1980

首次发现艾滋病流行;纽约和加利福尼亚报告病例;预期寿命,6-12个月。

1984

艾滋病毒(HIV)被确定为艾滋病的致病因素。

1985

FDA首次批准检测HIV抗体的试验。

1986

国际移民组织成立了国家艾滋病战略委员会,出版了《抗击艾滋病:公共卫生、卫生保健和研究方向》。

1987

FDA首次批准一种治疗HIV的药物。

1995

FDA首次批准一种蛋白酶抑制剂。

1996

FDA首次批准HIV病毒载量测试;FDA首次批准非核苷逆转录酶抑制剂;联合抗逆转录病毒疗效显著。

2007

FDA首次批准整合酶抑制剂。

2009

RV 144疫苗试验结果公布(首个有功效的HIV疫苗)。

2012

FDA首次批准了暴露前预防治疗。

2015

联合国艾滋病规划署:15年内有望消灭艾滋病

2018

3790万艾滋病毒携带者;接受治疗期间的预期寿命,接近正常水平。

这段不平凡的旅程始于1980年12月,美国最早报告了第一例公认的艾滋病病例。在疾病爆发的最初几年,这种疾病还没有一个公认的名字。美国国家科学院医学研究所(现为国家医学院,简称NAM)在艾滋病早期应对方面发挥了关键作用,尤其是在1986年由Luc Montagnier和Robert Gallo的实验室组建的全国悬案调查委员会发现HIV是AIDS的病原体。

不过,对于HIV的发现曾经存在巨大的争议。但显然,HIV的发现是最具影响力的事件。

3. “盖洛事件”始终

创立诺贝尔奖的瑞典发明家阿尔弗雷德·诺贝尔并没有留下评奖标准,但生理学或医学奖往往会授予作出突破性贡献的科学家。无论以何种标准来看,发现人类免疫缺陷病毒(HIV,又称为艾滋病病毒)都能算作足以获奖的突破性贡献,但为何时至2008年才授予作出这一发现者诺贝尔奖,这涉及到科学界一桩公案——有人称之为“盖洛事件”。

“盖洛事件”曾经是上世纪八十年代末,九十年代初期轰动科学界的大事。事情的起因是法国巴斯德研究所的科学家蒙塔尼和他的学生西诺西共同从一名法国时装设计师佛瑞德克(Frederic Brugiere)分离出了一种病毒叫淋巴结病相关病毒(lymphadenopathy associated virus(LAV),成果发表在1983年5月20日的《科学》杂志上(Science,vol 220,p 868)。1年后,也就是1984年5月4日,《科学》杂志也发表了美国国立卫生院癌症研究所的盖洛博士领导的团队的成果,他们发现的病毒叫T细胞白血病/淋巴结病3B型病毒(T-cell leukaemia/lymphoma virus type IIIB)。

此后的研究盖洛博士团队一直领先,盖洛博士还发现了白细胞介素-2,他的文章的引用率从1983年到1990年达到了36000次。后来,人们也发现这两种病毒其实就是一种,于是统一命名为人类免疫缺陷病毒(HIV)。这样一来,HIV的发现就有了两家之争。到底是谁第一个发现了HIV?当时的争论在1987年达到高潮,并上了法庭,很多科学家都卷入事件,甚至惊动了当时的法国总理希拉克和美国总统里根。而且由总统、总理来出面来调停这场争论,最后达成协议蒙塔尼和盖洛是爱滋病病毒的共同发现者。

可是人们还是有不少怀疑的声音,美国《新科学家》杂志记者斯迪文(Steve Connor)从1987年开始追踪这一事件,并开始深度挖掘盖洛博士成果成果的真伪。面对众多的疑问和居大的压力,盖洛博士终于在1991年承认他所用的标本是源自法国巴斯德研究所,可能源自污染了蒙塔尼小组的标本。以致于发现病毒的诺贝尔奖获得者,加州大学旧金山分校的普瑞瑟(Stanley Prusiner)教授也曾给《科学》杂志写信支持蒙塔尼小组是第一个分离HIV的小组。这也是为什么诺贝尔奖最后选择了两位法国科学家的原因!

诺贝尔奖是当世最高科学奖,它所坚守的原则是奖励原创科学成果。尽管106位科学家的联名信中指出“西诺西和蒙塔尼分离了病毒,但不同的是,西诺西和蒙塔尼并不能确定这是否就是艾滋病病毒,确认工作在1年后由盖洛和同事完成。如果没有盖洛的工作,也许人们好多年都不会认识到这一病毒与艾滋病的关系,很多人将会因此失去生命”。但是诺贝尔奖评委们的原则是奖励是给与科学原创的科学家的。所有的调查都表明是西诺西和蒙塔尼第一个分离出的爱滋病毒,他们发表的《科学》文章也比盖洛博士早了1年,而盖洛博士小组始终都拿不出确实的证据表明他是第一个分离出的爱滋病毒的人,尽管后来他在爱滋病毒研究方面的贡献很大,但诺贝尔奖却只钟情于原创者。

4. 艾滋病治疗的“三阶段”划分

有人将AIDS治疗的发展史,分为3个阶段[资料来源:潘孝彰,卢洪洲. 艾滋病抗病毒治疗的发展和启示. 中国感染与化疗杂志,2009,9(5):396-400]

(1)“不治阶段”:1981年至1987年,人们致力于AIDS病因及致病机制的研究,临床上尚无用于治疗AIDS的药物,故AIDS处于“不治”时期。1983年后,随着HIV的发现,开始研究HIV侵入人体免疫细胞后的生物学行为,继而逐渐阐明感染后病理生理的多个关键阶段,进而有针对不同阶段药物的出现。当然,所谓“不治阶段”并非完全不用药,仍然还有对症处理,因此也可以称之为“对症处理阶段”,即针对其病理生理学改变,采取相应的干预。因为没有病原学治疗,疗效并不满意。

(2)“难治阶段”:从1987年起至1996年,AIDS进入“难治”时期。1987年齐多夫定(AZT)问世,其实该药早年就已合成,参加抗癌药物的筛选,由于抗癌作用不理想,乃被搁置。HIV发现后,科学家根据其抑制反转录酶的作用,应用于艾滋病的病原学治疗。新发展的抗反转录酶药物还有:1991年上市的去羟肌苷(ddI),属腺苷类似物;1992年的扎西他滨(ddC),属胞苷类似物;1994年的司他夫定(d4T)则与AZT相似,为胸苷类似物。这些药物的作用机制相似,均作用于单一环节,因此疗效非常有限。因此,就病原学治疗而言,1996年以前属于“难治时期”。

(3)“可治阶段”:第三阶段乃从1996年至今, AIDS进入“可治阶段”。这是由于1995年12月起,另一类药物即蛋白酶抑制剂(PIs)问世,使得治疗手段增多,可用PIs联合反转录酶抑制剂来治疗AIDS,即人们所称的“鸡尾酒疗法”,效果明显增加。蛋白酶是病毒在CD4+T淋巴细胞内复制过程中的另一重要酶,酶抑制剂可与蛋白酶的活性部位结合,并抑制其活性,使HIV复制必需的成熟蛋白缺失,从而抑制HIV复制。1995年12月,首先问世的是沙奎那韦,1996年出现利托那韦、茚地那韦。蛋白酶抑制剂的问世及联合治疗的开始,成为“可治阶段”的标志,但这个阶段除PIs的发现外,还有以下等其他多种新药的诞生。

几乎在蛋白酶抑制剂出现的同时,新一类反转录酶抑制剂问世,与前述NRTIs不同,不属于核苷类似物,称为非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs),这些药物通过与反转录酶直接连接而发挥作用,该类药物有奈韦拉平,1998年又出现依非韦仑(EFV),后者一直沿用至今,成为“骨干药物”。PIs和NRTIs新品种增加,使HAART方案进一步优化。

再就是新的合剂不断上市。这些合剂有以下不同种类:①蛋白酶抑制剂的合剂,洛匹那韦与利托那韦合剂的剂量配比为400mg:100mg,该配伍利用利托那韦可抑制代谢酶CYP3A4的作用,藉以提高洛匹那韦的浓度;②NRTIs的联合制剂,最早为齐多夫定与拉米夫定的合剂,相似的有阿巴卡维+拉米夫定、替诺福韦+恩曲他滨,这些合剂均有助于联合治疗;③NNRTIs与NRTIs的合剂,美国推荐的良好联合治疗方案之一就是依非韦仑+恩曲他滨+替诺福韦,制成合剂后使用更为方便,提高了治疗的依从性。

此外,还有融合抑制剂、辅助因子CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂的诞生,极大地丰富了艾滋病的选择应用余地。由此可见,在20多年的“可治时期”中,已有许多手段从不同环节阻断病毒复制,各类药物的品种日益增多,联合方式日趋多样,使治疗效果明显趋好。但是,目前仍然没有“根治”的手段,虽然通过治疗病毒载量可以达到测不出的水平,但停药后会很快反弹,其原因为目前还未完全弄清“病毒贮存库”问题,只有该问题彻底阐明后,才会有根治药物的发展。其实乙型肝炎的治疗也有类似情况,只是关键节点不同,乙型肝炎病毒侵入肝细胞后,乃与肝细胞核整合为cccDNA,对于后者目前尚无办法,而AIDS与乙型肝炎目前同处于“可治之症”阶段。



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