聂广
《传染病学史》札记:终结古老的乙型肝炎
2020-10-30 15:22
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标签:传染病学史, 乙型肝炎, 终结

(二)终结古老的乙型肝炎

1. 乙型肝炎病毒的起源

在一项研究中,来自丹麦、英国、德国、美国、蒙古、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、捷克、俄罗斯、匈牙利、瑞典、法国和荷兰的研究人员,在存在了约800~4500年的欧亚人遗骸的人基因组中,发现了乙型肝炎病毒(HBV)存在的证据。其相关研究结果于2018年4月9日在线发表在Nature期刊上,题目是“Ancient hepatitis B viruses from the Bronze Age to the Medie valperiod”。

在这项研究之前,虽然医学家一向认为HBV是人类的一种古老的病原体,但直到这项研究结果的出现,才有了明确的证据。该研究始于英国剑桥大学和丹麦哥本哈根大学进化遗传学家Eske Willerslev和同事们设计的旨在理解横跨欧洲和亚洲8000公里的人口历史的实验。这些研究人员对200多个古代人的遗骸(500~11000年)进行了基因组测序。

他们在800~4500年前的古代人基因组中鉴定出12个HBV基因组,说明如今在非洲和亚洲常见的HBV型别在几千年前就已存在于这个地区。他们还证实三个古老的HBV基因组与现代的大猩猩和黑猩猩HBV存在着最为密切的亲缘关系。但是,其他的科学家们已在古代鸟类基因组中发现了禽类HBV,这提示着它可能存在了数百万年。

2018年5月6日,德国马克斯普朗克人类历史科学研究所进化遗传学家Johannes Krause和同事们在预印本在线期刊BioRxiv上发表了一篇论文,描述了在人类牙齿样品中发现的三个古老的HBV基因组,其中的一个HBV基因组大约存在了7000年。

根据这两个团队的研究结果,虽然已经证实HBV基因组至少存在了7000年,但仍不清楚它存在年代的上限。事实上,它可能更加古老,这将解释为何黑猩猩和大猩猩一起都携带着最为古老的HBV基因组。

2. HBV的发现史

公元前2000年,人类已经首次记录肝炎的临床特征。这一疾病已被视为具有传染性,因它常发生于人口密度大、卫生条件差的地区。

1947年,专门从事肝疾研究的英国医生F.O. Maccallam考虑是否在人的血液当中含有引起肝炎的病毒,通过对肝炎病人志愿者的研究,提出由血液传播引起的血清性肝炎。

巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格(Baruch Samuel Blumberg,1925-2011)博士是美国费城福克斯・彻斯癌症中心的著名科学家,也是美国宾夕法尼亚大学的医学和人类学教授。他有个疑问,为什么有些人易患某种疾病?为了研究具有遗传变异性的血液蛋白成分,开始从世界各地收集血液样本。同时,国家健康研究所血库的血液专家哈维·J·阿尔特(Harvey J. Alter)试图找到一些病人在输血后会出现发热、寒战、皮疹的原因,他认为这些患者可能是在接受输血之后机体对异种蛋白(抗原)发生了免疫反应。

1963年,布隆伯格和阿尔特首次在澳大利亚土著人血液中发现的抗原性物质Aa(澳大利亚抗原,后改称HBsAg,即乙型肝炎表面抗原)。

1966年,布隆伯格等发现在一个12岁的唐氏综合症男孩的血液中检测出有Aa,而且他还有肝炎症状。这一巧合说明,Aa与肝炎有关。在检测肝炎患者和非肝炎患者的血清时发现,肝炎患者血清中Aa阳性率高于非肝炎患者。

1967年,布隆伯格等报道了Aa参与乙型肝炎的形成,明确这种抗原与乙型肝炎有关。同年,纽约大学医学院儿科系主任索尔·克鲁曼(Saul Krugman, 1911-1995)通过对一个肝炎泛滥的精神病收容医院患者进行了流行病学调查,发现肝炎患者有两种截然不同的临床流行病学特点。他将自己的研究成果写成了一篇具有里程碑意义的文章——《传染性肝炎:两种临床上、流行病学上和免疫学上都截然不同的感染》。

1968年,纽约输血中心的病毒学家艾尔弗雷德•普瑞斯发现一位病人患肝炎,输血前的血样没有澳大利亚抗原,输血后的血样里面就有了,因此断定这种抗原和HBV有关。

1976年,布隆伯格因他的澳大利亚抗原工作获得了1976年度诺贝尔生理学或医学奖。

1970年,伦敦Middlesex医院的D.S Dane用电子显微镜发现了Aa阳性患者血样中的HBV颗粒(人们称之为Dane颗粒)。电子显微镜下患者血中HBV的双层壳病毒颗粒,该病毒的最外层膜为HBsAg,也是乙肝疫苗的基本成分。

3. 乙型肝炎的预防

乙肝病毒表面抗原的发现震惊了临床医生。从此,人类掀开了与乙肝病毒抗争的历史。

在60年代的美国,绝大多数血液来自于有偿献血者,而这些人要比普通人群更易患乙肝。而且,由于大的外科手术需要接受输血的患者当中,有一半出现肝炎。1972年,美国法律正式规定每一个献血者的血样必须经过HBsAg的筛查,所有血库对每一个血样进行检查,这样,输血后乙肝的发生变得十分罕见了。此项举动为美国每年节省了5亿美元的医疗支出。

在艾尔弗雷德·普瑞斯认识到输血可以引起乙型肝炎传播后,索尔·克鲁曼做了一件极其疯狂的事情:他把一名乙肝患者的血清注射给了精神病院的25名弱智儿童,结果有24人感染了乙肝。接着,他把患者的血清稀释后以一定温度加热一段时间,结果发现乙肝病毒被灭活了,但表面抗原的活性却依然存在。这个发现令他兴奋不已,所有具备免疫学和病毒性常识的人都知道:保留稳定抗原而失去活性的病毒的另一个名称就是——疫苗。

索尔·克鲁曼拿这种疫苗在弱智儿童身上继续他疯狂的实验。他先给孩子注射疫苗,然后再给孩子注射未灭活的含病毒血清,结果证实了疫苗可以让接种者获得对乙肝病毒的免疫力。他的工作使得后来的乙肝疫苗研发成为可能,并最终泽被苍生,救人无数。但同样是野蛮和可怕的,他给孩子注射活病毒并导致孩子患上乙肝的做法,挑战了医学和人类伦理的底线。

索尔·克鲁曼的工作为乙肝疫苗的商业化生产奠定了基础,但真正完成乙肝疫苗商业化生产的,则是另外一个人——莫里斯·希勒曼。莫里斯·希勒曼是默克公司的研究人员,他在20世纪70年代对乙肝疫苗进行了长期的研究,最终从乙肝感染者血液中分离纯化出了安全的乙肝疫苗。

疫苗研制出来了,却不被批准进行临床实验。原因很简单:希勒曼的疫苗是从乙肝感染者血液中提取的,虽然其检测结果非常满意,但FDA仍然对其安全性深为担忧。倔强的希勒曼选择从自己亲人和公司内部员工身上进行实验。希勒曼最终成功了,实验证明疫苗是安全有效的。

希勒曼最终说服了FDA,得到了进行临床实验的批准,此后进行的大样本实验证实:疫苗可以将乙肝感染率降低75%。

1981年,饱经磨难的乙肝疫苗终于获得FDA的上市批准,这是人类历史上第一种商业化的乙肝疫苗,也是人类对抗乙肝的一次革命性突破。但有限的来源和高昂的价格,使其难以在大众中普及。

革命性地变革了乙肝疫苗制备工艺的是转基因技术,人类设法分离出了乙肝病毒表达抗原的基因,并将其转移到了酵母菌中,使得酵母菌可以合成乙肝抗原。因为酵母菌很容易大量繁殖,最终解决了疫苗原料的来源问题,使得疫苗大规模生产成为可能。

1986年,转基因酵母乙肝疫苗获得FDA的上市批准。此后,同样利用转基因技术,人类将乙肝病毒抗原基因转移到其他生物细胞中,获得了多种乙肝疫苗的生产技术。

1994年,乙肝疫苗生产技术被引进中国。1997年,利用酵母菌的转基因乙肝疫苗被正式批准生产。被乙肝大国帽子困扰多年的中国终于获得了向乙肝宣战的有力武器。此后,中国投入大量资金,开始大规模免费接种和补种乙肝疫苗,并取得了举世瞩目的巨大成功。1987年,中国5岁以下儿童的乙肝感染率为10.1%,到2006年,这一数字被降到1%以下,超过2亿儿童得到乙肝疫苗的保护。

通过全面免费的乙肝疫苗接种,1992年至2009年全国有9200万人得以免受乙肝病毒感染,减少慢性乙肝病毒感染2400万人,减少肝硬化、肝癌等引起的死亡430万人。没有乙肝疫苗的大规模接种,中国每年将因肝硬化肝癌多死亡25万人。

4. 乙型肝炎的治疗

在抗病毒药物诞生之前,乙型肝炎的治疗长期处于对症处理的境地,尽管临床医生绞尽脑汁,常常并不能有效控制患者的活动性病情。这一状况,直到抗病毒制剂大规模使用,才得到真正的彻底改观。

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6-19  慢性乙型肝炎临床实践指南的发展过程

1992年,干扰素被批准用于治疗慢性乙型肝炎,截止到现在,已经有近30年的历史了。目前,用于治疗乙肝的干扰素为PEg-IFN-α和干扰素-α。并且,《指南》提出,干扰素与核苷(酸)类药物联用,可使部分患者获得临床治愈。

干扰素分为长效干扰素与短效干扰素,帮助患者摆脱每日服药的困扰,但也需要面临一定的副作用,如发热、头痛、肌痛、乏力、骨髓抑制等。

再说到核苷(酸)类药物。1998年,第一个核苷类似物——拉米夫定上市,截止到现在,已经有20余年的历史。但是它可以造成耐药,导致患者出现病毒反弹和/或转氨酶反弹,现在已经退出一线抗病毒药物。

2003年,阿德福韦酯问世,与拉米夫定不发生交叉耐药,因此在曾经那段“拉米夫定耐药后陷入绝望”的岁月里,阿德福韦酯帮拉米夫定分担了压力。但是可以导致部分患者出现肾性低血磷性骨软化症或低磷血症。

2005年,恩替卡韦问世,它在抗病毒效果、耐药性和不良反应这些方面优于拉米夫定及阿德福韦,很大程度上改变了核苷类药物耐药后无药可医的窘境。在初治CHB患者中,恩替卡韦治疗5年的累计耐药发生率为1.2%;在拉米夫定耐药的CHB患者中,恩替卡韦治疗5年的累积耐药发生率升至51%。

2007年,替比夫定进入大家的视线,虽然抗病毒效果、耐药性与不良反应方面不如恩替卡韦,但对胎儿安全,可以用于孕妇的抗病毒治疗。临床试验显示有利于肾功能恢复,对于伴有肾脏问题的乙肝患者,可以选择替比夫定进行抗病毒治疗。

2008年,替诺福韦在欧美率先上市,其可强效抑制病毒复制,耐药发生率低。采用替诺福韦长期治疗可以显著改善肝脏组织学,降低HCC发生率。对于想要备孕以及妊娠期的妇女来说,替诺福韦是一个很好的选择。然而,替诺福韦具有一定肾毒性,长期使用会产生轻微肾损伤和降低骨密度风险,因此建议服用替诺福韦的患者定期检查肝肾功能。

2016年,丙酚替诺福韦片(TAF)上市,除去强效抑制病毒复制、耐药率极低、适宜妊娠期妇女的优点外,还避免了肾损害,具有更好的骨骼安全性,降低了患骨质疏松症的风险。

5. 消除乙型肝炎的“2030目标”

2016年,世界卫生组织(WHO)提出了到2030年消除肝炎的危害,简称“2030目标”,它已成为全球肝病防治领域的“一号课题”。作为肝病高发地区,中国肝病防控形势对实现这一目标来说,起到举足轻重的作用。2017年2月,正在上海召开的第26届亚太肝脏研究学会年会(APASL),汇聚全球5000多名肝病专家,围绕着“携手消除亚太地区病毒性肝炎”的主题,进行深入讨论。针对“2030目标”,世界卫生组通过了2030年消除病毒性肝炎的国家措施、2017WHO指南肝炎检测的开展及检测方式区域创新,以及消除乙肝在亚洲的母婴传播三方面的讨论,探索从不同层面推进的行之有效的策略。

世界卫生组织全球肝病项目负责人马克·巴特莱强调,要实现这一美好愿景,不单单是医学人士的责任,而是需要政府、非政府组织、医疗行业、社会以及患者个人的共同努力。亚太尤其是中国是推进这一全球行动计划的重要参与者,在抗击乙肝领域,中国是全球表率。

世界卫生组织全球肝病项目负责人马克·巴特莱高度评价了中国在抗击乙肝的成功经验,他说,中国最大的经验是乙肝疫苗接种工程。婴儿出生后第一针的乙肝疫苗在中国的覆盖率高达90%,这是了不起的成就。在西非等地,这个比例还很低。通过这“出生后第一针”,阻断乙肝母婴传播成功率高达90%,余下10%没有成功阻断的病例,是那些高病毒载量的母亲,她们可通过孕期服药阻断乙肝母婴传播。预防乙肝母婴传播是降低病毒性肝炎危害的重要举措,中国的经验值得推广。希望中国在肝病防治的其他领域继续为全球作出表率,贡献经验。

中国肝炎防治基金会2015年启动了“乙肝母婴零传播工程”,2016年在此基础上又启动了“妊娠乙肝防治示范基地”,并且运用移动医疗工具(小贝壳APP)对乙肝孕妇规范管理,显著提高阻断成功率。目前已有近百家医院加入了项目行动,培训了3000多名技术骨干,惠及近万名乙肝患者,即“百千万工程”。此次大会上,大会主席侯金林教授和有关专家分享了我国乙肝母婴传播阻断的成果和经验。

此外,APASL联合世界肝炎联盟、中国肝炎防治基金会、亿友公益等全球肝炎相关主流民间公益组织(NGO),APASL-NGO联合论坛,以“携手消除亚太地区病毒性肝炎”为主题,从肝病负担、2030年消除肝炎的障碍(社会影响、检测和诊断、治疗、增加治疗可及)以及如何与科研部门合作等方面展开讨论,于2月18日上午正式发布“上海宣言”。

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