||| |
(一)总体现状
抗病毒药物不能直接杀灭病毒和破坏病毒体,否则也会损伤宿主细胞。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系统能抵御病毒侵袭,修复被破坏的组织,或缓解病情使之不出现临床症状。至今,许多病毒性传染疾病如脊髓灰质炎、狂犬病和白蛉热、肾综合征出血热、埃博拉出血热和细小RNA病毒科肠道病毒引发的手足口病等还没有抗病毒治疗药,必须事先用疫苗或抗病毒血清预防,一旦错过防疫期,后果十分严重。[3]
20世纪80年代以前抗病毒药物的发展十分缓慢,数量不足10种;20世纪90年代后有了较大发展,数量达到30多种;21世纪以来开发的大多数抗病毒药物属于抗艾滋病病毒(HIV)药物。[4]
截至2011年4月底,全世界累计批准63种抗病毒药物,其中广谱抗病毒药1种;抗HIV药25种及HIV核苷、核苷酸逆转录酶抑制药的复方制剂5种;抗呼吸道病毒药7种;抗乙型肝炎病毒(HBV)药5种,另有2种由抗HIV逆转录抑制药扩大适应证,用于治疗HBV感染;抗疱疹病毒药20种,其中,不包括中国自主研制的4个品种;抗人乳头瘤状病毒(HPV)药3种;没有批准单独治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物,由广谱抗病毒药利巴韦林扩大适应证,与4种重组基因干扰素联用治疗HCV治疗;其他类别2种。因毒性太大,疗效不佳已撤出市场有4个品种:抗疱疹病毒1种(索利夫定)、抗HIV药1种(扎西他滨),其他抗病毒药2种(广谱抗病毒药盐酸吗啉胍和预防天花的美替沙腙);此外,有8种抗疱疹病毒药仅限于局部用药,已处于停产或年产不足5kg。[5]
(二)发展历史
现将主要抗病毒药物研究成果按时间顺序分述如下:[6][7][8][9]
1. 20世纪80年代以前的抗病毒药物:
1.碘苷(idoxuridine,IDU):是第一个批准用于治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的药物,为嘧啶类抗病毒药,能与胸腺嘧啶核苷竞争性抑制磷酸化酶,特别是DNA聚合酶,从而产生有缺陷的DNA,使其失去感染力或不能重新组合,使病毒停止繁殖或失去活性而得到抑制。主要用于人疱疹型角膜结膜炎。但由于它不能区分病毒和宿主细胞功能的差别因而无法用于全身抗病毒治疗。
2.吗啉胍(moroxydine,ABOB):能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶的活性及蛋白质的合成,从而抑制病毒繁殖。在人胚肾细胞上,1%浓度对DNA病毒(腺病毒,疱疹病毒)和RNA病毒(埃可病毒)都有明显抑制作用,但对游离病毒颗粒无直接作用。用于流感病毒及疱疹病毒感染,也可用于禽流感、病毒性支气管炎、鸡马力克病等。
3.环胞苷(cydocytidine,CC):在体内转变为阿糖胞苷,其作用与阿糖胞苷相似。为细胞周期特异性药物,主要作用于S期,临床主要用于各类急性白血病,对急性粒细胞性白血病效果较佳,对脑膜白血病亦有良好疗效。眼科用于治疗单纯疱疹病毒性角膜炎也有较好效果。
4.阿糖腺苷(cidarabine,Ara-A):具有广谱抗病毒活性,对疱疹病毒及带状疱疹病毒作用最强,对水痘带状疱疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒次之,对腺病毒、伪狂犬病毒和一些RNA肿瘤病毒有效。对大多数RNA病毒无效。经细胞酶磷酸化生成三磷酸阿糖腺苷,可与三磷酸脱氧腺苷竞争性抑制病毒的DNA多聚酶,并结合进病毒的DNA链,三磷酸阿糖腺苷也抑制核糖核苷酸还原酶,从而抑制病毒DNA的合成。
5.阿糖胞苷(cytarabine):为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸,前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成,后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷,从而抑制细胞DNA聚合及合成。主要用于急性白血病:对急性粒细胞白血病疗效最好,对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效。一般均与其他药物合并应用。对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌有一定疗效,对病毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有一定疗效。
6.利巴韦林(ribavirin,RBV):为合成的核苷类抗病毒药,在体外可抑制多种DNA和RNA的核酸合成,属广谱抗病毒药,是目前唯一用于治疗呼吸道合胞感染的药物,也是治疗流行性出血热的首选药物。不良反应包括腹泻、贫血、白细胞减少。
7.金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(商名Flumadine):两药只对A型流感病毒有抑制作用,对B型病毒疗效不佳。可作为流感流行期间高危人群的预防用药,轻症流感早期用药可降低热度,缩短病程。
2. 20世纪80年代研发的抗病毒药物:
1.齐多夫定(zidovudine,ZDV):又称叠氮胸苷(azidothymidine,AZT)用于治疗AIDS,主要毒性为骨髓抑制和贫血。其机理为抑制核苷酸逆转录酶,它是天然核苷的类似物,它与内源性dNTP竞争性作用于酶的活性部位,阻断病毒的逆转录、复制、翻译进程。除了抗成人HIV感染外,在防止HIV传播方面,能降低母婴传播的机率,但可导致贫血及嗜中性粒细胞减少。
2.膦甲酸钠(trisodium,phosphonformate,PFA):是无机焦磷酸盐的有机类似物,膦甲酸钠在病毒特异性DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生选择性抑制作用,从而表现出抗病毒活性。可抑制病毒DNA聚合酶,抑制疱疹病毒的复制,也可抑制逆转录病毒、AIDS病毒等。临床可用于敏感病毒所致的皮肤感染,粘膜感染,也可用于HIV感染者。不良反应为肾毒性,也可致低钙或高磷血症等。
3.阿昔洛韦(forscarnot,acyclovir,ACV):又名无环鸟苷(acyclvir,ACV),为广谱抗疱疹病毒药,对病毒DNA多聚酶呈强大抑制作用,阻滞病毒DNA的合成,为疱疹病毒感染的首选药。局部应用治疗疱疹性角膜炎、单纯疱疹和带状疱疹,口服或静注用于单纯疱疹性脑炎、生殖器疱疹、免疫缺陷患者单纯疱疹感染等。与α-干扰素配合治疗乙型肝炎有效。不良反应包括头痛、腹泻、恶心、呕吐及皮疹、荨麻疹和发热等过敏症状,还可致肝酶和肌酐升高、白细胞减少、贫血,中性粒细胞减少者应慎用。
4.聚肌胞苷酸(polyinosinic acid,PIA):又名聚肌胞,为人工合成的多聚肌苷酸和多聚胞苷酸的共聚物,是A级干扰素诱导剂。具有抗细菌、抗原虫、抗肿瘤、刺激吞噬细胞和调节免疫功能等作用。其抗病毒作用机制是在体内诱生干扰素,使病毒mRNA不能译制蛋白质;抑制病毒的生长繁殖。此外,也与增强机体免疫功能有关。目前,主要用于带状疱疹、单纯疱疹、急性呼吸道感染、疱疹性角膜炎、复发性口疮、扁平苔癣、扁平疣、寻常疣、玫瑰糠疹、水痘、银屑病、白塞病、肝炎、乙型脑炎、疱疹性脑炎、流行性出血热、鼻咽癌和宫颈癌等病的治疗。
3. 20世纪90年代研发的抗病毒药物较多,主要有:
1.伐昔洛韦(valacyclovir,VCR,阿昔洛韦的前体)、泛昔洛韦(famciclovir,FCV,转化为贲昔洛韦)、贲昔洛韦(pencidovir,PCV)等:与阿昔洛韦相同,在体内转化为三磷酸化合物,干扰病毒DNA聚合酶,抑制病毒DNA复制,对疱疹类DNA病毒(单纯疱疹病毒I、Ⅱ型,水痘一带状疱疹病毒,CMV)有效。VCR不良反应包括头痛、恶心、呕吐腹泻等,免疫抑制者可发生血小板减少性紫癫;PCV全身用药有致突变性和生殖毒性;FCV大剂量服用可致癌。
2.更昔洛韦(ganciclovir,GCV):与阿昔洛韦机制相似,但其三磷酸化合物在CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞高10倍,在感染细胞内的浓度也比阿昔洛韦高10倍,对单纯疱疹病毒Ⅱ型和CMV的作用强于阿昔洛韦,因其半衰期比阿昔洛韦长,不需一天多次用药。不良反应为粒细胞和血小板减少(发生率5%~30%)
3.西多福韦(cidofovir):为抗巨细胞病毒(CMV)药物。通过抑制CMV的DNA聚合酶,竞争性地抑制脱氧胞嘧啶核苷-5'-三磷酸酯整合入病毒的DNA,减缓DNA的合成,并使病毒DNA失去稳定性,从而抑制病毒的复制。西多福韦对CMV有高度的抑制活性,对某些耐更昔洛韦或膦甲酸的病毒株也有活性。并对单纯疱疹病毒(HSV)、带状疱疹病毒(VZV)、人类乳头瘤病毒(HPV)等也有很强的活性。与其它抗CMV药物相比,西多福韦的疗效显著且持久,开始使用头两周每周给药一次,此后每两周只需给药一次,使用方便。
4.奈韦拉平(维乐命,nevirapine):对核苷类敏感性或耐药性病毒均有效,其新软凝胶剂已上市,能降低HIV母婴间传播,且用药只须每日1次(产妇在分娩时和婴儿出生数天),比其他疗法简便易行,又大大节省了费用,但该药可引起史蒂文斯一约翰逊综合征。
5.二脱氧肌苷(dideoxycytidine,DDC):作用机制与AZT相同,其特点:(1)DDC比AZT更有效地作用于感染的不同部位,这可影响在不同细胞中的活性;(2)对AZT耐药的病毒株对ddI敏感。
6.司他夫定(stavudine):是胸苷类似物,对体外人类细胞中HIV的复制有抑制作用。抑制HIV逆转录酶,终止DNA链的延长。司他夫定与其它抗病毒药物联合使用,用于治疗I型HIV感染。
7.沙奎那韦(saqunavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(fitonavir,ABT-538)、奈非那韦(nelfmavir):沙奎那韦是第一个抗HIV感染的蛋白酶抑制剂,与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗晚期HIV感染。目前其软胶囊(商品名Fortovase)已上市,吸收良好,生物利用度改善,基本取代老剂型(甲磺酸沙奎那韦硬胶囊)。利托那韦常用于与其他核苷类逆转录酶的三联疗法中,也可用于儿童的HIV感染,可降低病毒的携载量,耐受性良好,不良反应少,其软胶囊(商品名Norvir)已上市。茚地那韦口服生物利用度较好,与核苷类逆转录酶抑制剂联合用于HIV感染晚期或进行性免疫缺陷患者。奈非那韦可与食物同服,是最常用的蛋白酶抑制剂,与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗成人或儿童的HIV感染。[6]
8.干扰素(interferon,INF):有3种(α,β,γ),分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生,血源性干扰素已经不再使用,目前使用基因工程制得的干扰素。α干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药,干扰素α-2a(商品名Intron A)、干扰素a-2b (商品名Viraferon)。
最新开发的抗病毒药物:
1.帕拉米韦(peramivi):由澳大利亚Biota公司研制,可选择性抑制流感病毒表面的神经氨酸酶,抑制流感病毒A和B的复制。具有喷雾剂、雾化剂、干粉气溶剂等剂型,口服无效。
2.RWJ一270201(BCX一1812):是由Biocryst公司近期合成的一种新型抗流感的神经氨酸酶抑制剂,其活性与扎那米韦、oseltamivir相似或更强,体外研究显示对流感病毒有极高的选择性,2001年在北美和欧洲开始了用于治疗流感的Ⅲ期临床研究,诣在验证该药每日1次口服疗法的安全性和有效性。
3.BMS-232632:是新型的蛋白酶抑制剂。其I期临床实验证明,其抗HIV活性比临床应用的种蛋白酶抑制剂强,生物利用度良好,对其他耐药病毒株所致的感染疗效好。
4.SJ-3366:是一种新的非核苷类逆转录酶抑制剂,与其他非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂有协同作用,抗HIV感染的机制有多种,为临床治疗HIV感染提供了一种新的化合物。抗病毒药物种类很少,而且绝大多数都有相当的副作用。[10]
再者,由于病毒易于发生变异,现在也没有可行的有足够效力的病毒性疾病的疫苗,总是要等到感染后才能进行治疗,对人体造成负荷。因此,抗病毒药物的研发还有很长的一段路要走。不过,随着医药基础理论的不断前进,以及基因工程的不断发展,我们期待新型抗病毒药物的研发。
参考文献(略)
Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )
GMT+8, 2024-9-21 02:00
Powered by ScienceNet.cn
Copyright © 2007- 中国科学报社