1981年6月，美国疾病预防控制中心（CDC）公布了美国东西海岸同时发现/获得性免疫缺陷综合征0，当时只知道患者出现多种机会感染、机会肿瘤，确定是因获得性免疫缺陷所致，但导致免疫缺陷的病因则不清楚，只估计是病毒。CDC希望各国通力合作，弄清病因。1983年法国科学家率先发现HIV是AIDS的病原因子。AIDS治疗的发展史可分为以下3个阶段。

1. “不治阶段”

1981年至1987年，人们致力于AIDS病因及致病机制的研究，临床上尚无用于治疗AIDS的药物，故AIDS处于“不治”时期。1983年后，随着HIV的发现，开始研究HIV侵入人体免疫细胞后的生物学行为，继而逐渐阐明感染后病理生理的多个关键阶段，进而有针对不同阶段药物的出现。

2. “难治阶段”

从1987年起至1996年，AIDS进入“难治”时期。1987年齐多夫定（AZT）问世，其实该药早年就已合成，参加抗癌药物的筛选，由于抗癌作用不理想，乃被搁置。HIV发现后，科学家在研究HIV侵入人的CD4+T细胞后的生活史时，证实病毒首先在反转录酶的作用下把病毒的RNA反转录为DNA，然后再进入以后的几个阶段，而AZT则具有抑制反转录酶的作用。

AZT属核苷类似物（即NRTIs），也有称之为模拟核苷。众所周知，病毒的复制需要有几个基本的核苷，即胸苷、腺苷、鸟苷、胞苷，AZT乃模拟胸苷，AZT体内代谢物具有抑制上述反转录酶的作用，此作用通过2个机制来完成，其一是代谢物与天然底物（脱氧胸苷-5'-三磷酸酯）竞争，并参与HIV DNA的合成，其二是由模拟核苷嵌入HIV DNA中，使DNA链不能延长。

1995年前，抗HIV药物仅限于反转录酶抑制剂一类。继AZT后，新发展的抗反转录酶药物有1991年上市的去羟肌苷（ddI），属腺苷类似物，1992年的扎西他滨（ddC），属胞苷类似物，1994年的司他夫定（d4T）则与AZT相似，为胸苷类似物。这些药物的作用机制相似，均作用于单一环节，因此，效果有限，我们把1996年以前AIDS的治疗称为“难治时期”。

3. “可治阶段”

第三阶段乃从1996年至今， AIDS进入“可治阶段”，这是由于1995年12月起，另一类药物即蛋白酶抑制剂（PIs）问世使得治疗手段增多，可用PIs联合反转录酶抑制剂来治疗AIDS，即人们所称的“鸡尾酒疗法”，效果明显增加。蛋白酶是病毒在CD4+T淋巴细胞内复制过程中的另一重要酶，酶抑制剂可与蛋白酶的活性部位结合，并抑制其活性，使HIV复制必需的成熟蛋白缺失，从而抑制HIV复制。

1995年12月，首先问世的是沙奎那韦，1996年出现利托那韦、茚地那韦。白酶抑制剂的问世及联合治疗的开始，成为“可治阶段”的标志，但这个阶段除PIs的发现外，还有以下等其他多种因素参与：

（1）几乎在蛋白酶抑制剂出现的同时，新一类反转录酶抑制剂问世，与前述NRTIs不同，不属于核苷类似物，称为非核苷类反转录酶抑制剂（NNR-TIs），这些药物通过与反转录酶直接连接以抑制酶的作用，该类药物有奈韦拉平，1998年又出现依非韦仑（EFV），后者一直沿用至今，成为“骨干药物”，即以它为主，联合NRTIs治疗AIDS。NNRTIs的出现，丰富了治疗方案。

（2）PIs和NRTIs新品种增加，使HAART方案进一步优化。

（3）新的合剂不断上市，这些合剂有以下不同种类：①蛋白酶抑制剂的合剂，洛匹那韦与利托那韦合剂的剂量配比为400mg：100mg，该配伍利用利托那韦可抑制代谢酶CYP3A4的作用，藉以提高洛匹那韦的浓度;②NRTIs的联合制剂，最早为齐多夫定与拉米夫定的合剂，相似的有阿巴卡维+拉米夫定、替诺福韦+恩曲他滨，这些合剂均有助于联合治疗；③NNRTIs与NRTIs的合剂，美国推荐的良好联合治疗方案之一就是依非韦仑+恩曲他滨+替诺福韦，现已制成合剂，同时更为方便，提高了治疗的依从性。

（4）融合抑制剂：病毒要进入人的CD4+T淋巴细胞，首先必须与细胞膜融合，而融合抑制剂enfu-virtide（T20）则可阻断融合所必需的构象改变。

（5）辅助因子CCR5拮抗剂：病毒进入CD4+T淋巴细胞时，单靠病毒的gp41（糖蛋白）还不够，需有CCR5来协助，其拮抗剂的应用，也丰富了治疗手段。

（6）整合酶抑制剂：病毒RNA在反转录酶的作用下反转录为DNA，后者又在整合酶的作用下，与CD4+T淋巴细胞的细胞核整合，整合酶抑制剂的研究历时多年，终于成功，使抗HIV又增加了一个重要靶位。从上述角度可见，在近20多年的“可治时期”中，已有许多手段从不同环节阻断病毒复制，各类药物的品种日益增多，联合方式日趋多样，使治疗效果明显趋好，但目前还看不见“根治”的曙光，问题在于通过治疗后，尽管病毒载量可以达到测不出的水平，但停药后会很快反弹，其原因为目前还未完全弄清“病毒贮存库”问题，只有该问题彻底阐明后，才会有根治药物的发展。其实乙型肝炎的治疗也有类似情况，只是关键节点不同，乙型肝炎病毒侵入肝细胞后，乃与肝细胞核整合为cccDNA，对于后者目前尚无办法，而AIDS与乙型肝炎目前同处于“可治之症”阶段。

资料来源：潘孝彰，卢洪洲. 艾滋病抗病毒治疗的发展和启示. 中国感染与化疗杂志，2009，9（5）：396-400

附：抗病毒治疗的药物

截止2014年，获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗艾滋病的药物有共7大类30余种（图1）。

核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）：齐多夫定（AZT）、去羟肌酐（DDI）、扎西他滨（ddC）、司他夫定（d4T）、拉米夫定（3TC）、双肽芝（齐多夫定/拉米夫定合剂）、阿巴卡韦（ABC）、阿巴卡韦双夫定（compoundAbacavirsulfate，LamivudineandZidovudine）、替诺福韦（TDF）、恩曲他滨（FTC）、替诺福韦/恩曲他滨（Truvada）、阿巴卡韦/拉米夫定（Epzicom）等。

非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）有奈韦拉平（NVP）、地拉韦啶（DLV）、依非韦伦（EFV）等。

蛋白酶抑制剂沙奎那韦（SQV）、茚地那韦（IDV）、利托那韦（RTV）、奈非那韦（NFV）、安普那韦（APV）、洛匹那韦/利托拉韦（LopinavirandRitonavir）、阿扎那韦（ATV）、Fosamprenavir（FPV）、Tipranavir（TPV）、地瑞那韦（DRV）。

HIV融合酶抑制剂有恩夫韦地（Enfuvirtide，T20）。

整合酶抑制剂有拉特拉韦（Raltegravir）。

CCR5受体拮抗剂有马拉维诺（Maraviroc）。

蛋白酶抑制剂与核苷类似物联合制剂有Atripla。

图1  艾滋病抗病毒药物研发进展