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艾滋病治疗史的“三阶段”划分

已有 705 次阅读 2020-10-25 20:43 |个人分类:医学史话|系统分类:科普集锦| 艾滋病治疗史, 三阶段, 划分

1981年6月,美国疾病预防控制中心(CDC)公布了美国东西海岸同时发现/获得性免疫缺陷综合征0,当时只知道患者出现多种机会感染、机会肿瘤,确定是因获得性免疫缺陷所致,但导致免疫缺陷的病因则不清楚,只估计是病毒。CDC希望各国通力合作,弄清病因。1983年法国科学家率先发现HIV是AIDS的病原因子。AIDS治疗的发展史可分为以下3个阶段。

1. “不治阶段”

1981年至1987年,人们致力于AIDS病因及致病机制的研究,临床上尚无用于治疗AIDS的药物,故AIDS处于“不治”时期。1983年后,随着HIV的发现,开始研究HIV侵入人体免疫细胞后的生物学行为,继而逐渐阐明感染后病理生理的多个关键阶段,进而有针对不同阶段药物的出现。

2. “难治阶段”

从1987年起至1996年,AIDS进入“难治”时期。1987年齐多夫定(AZT)问世,其实该药早年就已合成,参加抗癌药物的筛选,由于抗癌作用不理想,乃被搁置。HIV发现后,科学家在研究HIV侵入人的CD4+T细胞后的生活史时,证实病毒首先在反转录酶的作用下把病毒的RNA反转录为DNA,然后再进入以后的几个阶段,而AZT则具有抑制反转录酶的作用。

AZT属核苷类似物(即NRTIs),也有称之为模拟核苷。众所周知,病毒的复制需要有几个基本的核苷,即胸苷、腺苷、鸟苷、胞苷,AZT乃模拟胸苷,AZT体内代谢物具有抑制上述反转录酶的作用,此作用通过2个机制来完成,其一是代谢物与天然底物(脱氧胸苷-5'-三磷酸酯)竞争,并参与HIV DNA的合成,其二是由模拟核苷嵌入HIV DNA中,使DNA链不能延长。

1995年前,抗HIV药物仅限于反转录酶抑制剂一类。继AZT后,新发展的抗反转录酶药物有1991年上市的去羟肌苷(ddI),属腺苷类似物,1992年的扎西他滨(ddC),属胞苷类似物,1994年的司他夫定(d4T)则与AZT相似,为胸苷类似物。这些药物的作用机制相似,均作用于单一环节,因此,效果有限,我们把1996年以前AIDS的治疗称为“难治时期”。

3. “可治阶段”

第三阶段乃从1996年至今, AIDS进入“可治阶段”,这是由于1995年12月起,另一类药物即蛋白酶抑制剂(PIs)问世使得治疗手段增多,可用PIs联合反转录酶抑制剂来治疗AIDS,即人们所称的“鸡尾酒疗法”,效果明显增加。蛋白酶是病毒在CD4+T淋巴细胞内复制过程中的另一重要酶,酶抑制剂可与蛋白酶的活性部位结合,并抑制其活性,使HIV复制必需的成熟蛋白缺失,从而抑制HIV复制。

1995年12月,首先问世的是沙奎那韦,1996年出现利托那韦、茚地那韦。白酶抑制剂的问世及联合治疗的开始,成为“可治阶段”的标志,但这个阶段除PIs的发现外,还有以下等其他多种因素参与:

(1)几乎在蛋白酶抑制剂出现的同时,新一类反转录酶抑制剂问世,与前述NRTIs不同,不属于核苷类似物,称为非核苷类反转录酶抑制剂(NNR-TIs),这些药物通过与反转录酶直接连接以抑制酶的作用,该类药物有奈韦拉平,1998年又出现依非韦仑(EFV),后者一直沿用至今,成为“骨干药物”,即以它为主,联合NRTIs治疗AIDS。NNRTIs的出现,丰富了治疗方案。

(2)PIs和NRTIs新品种增加,使HAART方案进一步优化。

(3)新的合剂不断上市,这些合剂有以下不同种类:①蛋白酶抑制剂的合剂,洛匹那韦与利托那韦合剂的剂量配比为400mg:100mg,该配伍利用利托那韦可抑制代谢酶CYP3A4的作用,藉以提高洛匹那韦的浓度;②NRTIs的联合制剂,最早为齐多夫定与拉米夫定的合剂,相似的有阿巴卡维+拉米夫定、替诺福韦+恩曲他滨,这些合剂均有助于联合治疗;③NNRTIs与NRTIs的合剂,美国推荐的良好联合治疗方案之一就是依非韦仑+恩曲他滨+替诺福韦,现已制成合剂,同时更为方便,提高了治疗的依从性。

(4)融合抑制剂:病毒要进入人的CD4+T淋巴细胞,首先必须与细胞膜融合,而融合抑制剂enfu-virtide(T20)则可阻断融合所必需的构象改变。

(5)辅助因子CCR5拮抗剂:病毒进入CD4+T淋巴细胞时,单靠病毒的gp41(糖蛋白)还不够,需有CCR5来协助,其拮抗剂的应用,也丰富了治疗手段。

(6)整合酶抑制剂:病毒RNA在反转录酶的作用下反转录为DNA,后者又在整合酶的作用下,与CD4+T淋巴细胞的细胞核整合,整合酶抑制剂的研究历时多年,终于成功,使抗HIV又增加了一个重要靶位。从上述角度可见,在近20多年的“可治时期”中,已有许多手段从不同环节阻断病毒复制,各类药物的品种日益增多,联合方式日趋多样,使治疗效果明显趋好,但目前还看不见“根治”的曙光,问题在于通过治疗后,尽管病毒载量可以达到测不出的水平,但停药后会很快反弹,其原因为目前还未完全弄清“病毒贮存库”问题,只有该问题彻底阐明后,才会有根治药物的发展。其实乙型肝炎的治疗也有类似情况,只是关键节点不同,乙型肝炎病毒侵入肝细胞后,乃与肝细胞核整合为cccDNA,对于后者目前尚无办法,而AIDS与乙型肝炎目前同处于“可治之症”阶段。

资料来源:潘孝彰,卢洪洲. 艾滋病抗病毒治疗的发展和启示. 中国感染与化疗杂志,2009,9(5):396-400

附:抗病毒治疗的药物

截止2014年,获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗艾滋病的药物有共7大类30余种(图1)。

核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs):齐多夫定(AZT)、去羟肌酐(DDI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、双肽芝(齐多夫定/拉米夫定合剂)、阿巴卡韦(ABC)、阿巴卡韦双夫定(compoundAbacavirsulfate,LamivudineandZidovudine)、替诺福韦(TDF)、恩曲他滨(FTC)、替诺福韦/恩曲他滨(Truvada)、阿巴卡韦/拉米夫定(Epzicom)等。

非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)有奈韦拉平(NVP)、地拉韦啶(DLV)、依非韦伦(EFV)等。

蛋白酶抑制剂沙奎那韦(SQV)、茚地那韦(IDV)、利托那韦(RTV)、奈非那韦(NFV)、安普那韦(APV)、洛匹那韦/利托拉韦(LopinavirandRitonavir)、阿扎那韦(ATV)、Fosamprenavir(FPV)、Tipranavir(TPV)、地瑞那韦(DRV)。

HIV融合酶抑制剂有恩夫韦地(Enfuvirtide,T20)。

整合酶抑制剂有拉特拉韦(Raltegravir)。

CCR5受体拮抗剂有马拉维诺(Maraviroc)。

蛋白酶抑制剂与核苷类似物联合制剂有Atripla。

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图1  艾滋病抗病毒药物研发进展



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1 郑永军

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