钱柳玉，吴俊，叶冬青. 临床流行病学之父: 皮埃尔·路易斯. 中华疾病控制杂志，2018，22 （1）：94-96

【摘要】19 世纪的法国医生皮埃尔·路易斯（ Pierre Charles Alexandre Louis，1787－1872） 是医学史上的重要人物，他率先运用单纯的观察法和统计分析研究肺结核、伤寒和肺炎等疾病，将“数值计算法”应用于医学，开创了临床流行病学的先河。路易斯是一名临床医生、病理学家，人们记住他的却是一位著名的临床流行病学开拓者。

皮埃尔·路易斯（Pierre Charles Alexandre Lou-is，1787－1872）出生于法国马恩，是一个低阶层葡萄酒商的儿子。他成长在法国大革命期间，统治法国多个世纪的君主制在三年内土崩瓦解。法国在这段时期经历着一个史诗式的转变: 过往的贵族和宗教特权不断受到自由主义政治组织及上街抗议的民众的冲击，旧的观念逐渐被全新的天赋人权、三权分立等民主思想所取代。在“人人生而自由平等”浪潮中，这个小酒商的儿子幸运地接受了教育，最初学习法律，最后转向医学。路易斯弃法从医的真实原因，我们无从考查。当我们停下来，重新审视路易斯生活的时代，似乎能追踪丝丝缕缕的线索。随着欧洲工业革命的推进， 高速发展的经济极大地推动了自然科学的进步。法国在拿破仑（1769－1821）统治时期，因为军队作战医生的重要性，外科医生的地位逐渐提高，医生被看作是一门科学的职业，法国医学快速发展，空前繁荣。路易斯遇到了一个好时代，这一切可能对一个普通年轻人的职业选择产生了巨大影响。1813 年，路易斯于巴黎完成学业之后，回到家乡。正当他犹豫选择何处行医时，一位朋友来访，建议结伴前往俄罗斯。在获取行医权利后，路易斯在完全陌生的土地上自由行医，从一个城市到另一个城市，最后定居在敖德萨。由于出色的工作表现，他被沙皇授予了内科医生的荣誉称号。

1820年，白喉大流行彻底改变了这位年轻医生的命运。他自认为训练有素，知识渊博，但面对快速蔓延的疾病，突然发现自己无能为力，并认识到自身医学知识的匮乏，决定回到巴黎进一步接受教育。令他惊讶的是，在他学习期间，法国的医学研究在许多方面变得停滞不前。于是，路易斯开始了自己的研究，在巴黎一家慈善医院收集了数千名病人的病历和进行数百次尸检。他深信医学中存在自然规律，而且这些规律可以从人体观察中得出。路易斯将从案例研究和尸体解剖中收集的所有信息进行了数学分析 对临床治疗和病理学观察信息进行数据化处理——是路易斯对临床医学的巨大贡献之一。由于得到的资助很少，在持续六年多观察、收集患者和死亡者的信息后，经济上的窘迫迫使路易斯不能够再留在巴黎。

因此，他退居布鲁塞尔，历时一年继续整理和研究收集的统计数据。 1828 年， 他对发热感兴趣，前往直布罗陀调查黄热病疫情。路易斯一直醉心于事业，结婚较晚。在路易斯晚年的时候，上帝和他开了一个很大的玩笑。他在结核病研究方面颇有成就，而1854 年，他唯一的儿子却于18 岁死于肺结核，同年，路易斯停止行医。

路易斯的科学研究集中在治疗结核和伤寒上。他努力建立一个诊断和预后的数字化系统，并专门撰写了六十五页的调查报告。1823 年，路易斯命名的“数值计算法”被应用于第一部作品。在1825年的Recherches anatomico pathologiques sur la phthisie一书中，他利用 2 000多个临床病例资料，进行统计分析，找到了肺结核发病的一些规律，并首次精确描述了肺结核的症状和病变。这是当时研究结核病中最有价值的。1829 年，他出版了Recherches anato-miques、pathologiques et thérapeutiques sur la maladie connue sous les noms de fièvre putride 两部关于伤寒病的著作，确切描述其病理改变。1835 年，他在 Re-cherches sur les effets de la saignée 中详细介绍了他所使用的研究方法。路易斯运用“数值计算法”创立了医学统计学。由此，医学成为一门精准的科学。

1  临床流行病学的先驱

19 世纪前半叶，流行病学理论尚未形成。路易斯的研究体现了流行病学对比和群体思想，可以称得上是流行病学的鼻祖。路易斯对医学最著名和最有影响力的工作是评估最古老的治疗方法——放血疗法的功效。人类为什么会相信放血有用? 最早要追溯到两千三百多年前的希波克拉底时期。希波克拉底（公元前 460年～公元前 370年）在医学实践的艺术上引入了一定程度的哲学反思，并使之第一次成为科学。他认为人体是由四种体液组成，血液、黑胆汁、黄胆汁以及粘液。基于四种液体平衡原理（体液理论），希波克拉底创造了第一个正常生理状态和病理症状的生物体模型。他坚信，人生了病，一定是因为这四种体液失衡了，治疗方法就是用各种手段去除过度的体液，其中就包括放血。“医学之父”希波克拉底的思想对欧洲医学的发展产生了显著的影响，成为数代医生探寻健康和疾病最终定义的灵感。到公元 1 世纪时，罗马名医盖伦继承了希波克拉底的衣钵，这位哲学家认为血液是人体最重要的体液，只要切开静脉放血就能包治百病。一直到 16 世纪，盖伦的放血疗法都被奉为圭臬。最开始只有埃及人放血，接着，希腊人、罗马人、阿拉伯人以及亚洲人紧跟其后，到中世纪和文艺复兴时期传遍欧洲。

19世纪，法国医师弗朗索瓦-约瑟夫-维克多·布鲁塞（Franois-Joseph- Victor Broussais）提出了一个有影响力的理论，发热是器官发炎的结果，放血是治疗任何发热的有效方法。该理论受到同时期法国医生的高度认可。路易斯质疑布鲁塞的理论，以其一贯的缜密和谨慎试图通过数据获得有关放血在肺炎中的自然效应的确凿证据。他选择同质并有典型肺炎症状的 77 例病例分析放血疗法，记录每个病人发病的时间、分析疾病周期和第一次放血疗法的死亡频率，根据首次放血时间分为为早（自疾病开始后1～4天）或晚（自疾病开始后5～9天）两组分层分析，最终发现肺炎早放血的死亡率（44%）高于晚放血的死亡率（25% ）。路易斯解释:晚放血的肺炎病人可能渡过了身体状况最差的阶段。他强调患者相似性的重要性，并试图解释不同治疗组患者的年龄、饮食、疾病的严重程度以及除放血疗法之外其他治疗等因素的影响。路易斯还强调了群体（而不是个体）比较的重要性，认为个体患者之间的差异会在群体中“平均”出去，尽管他没有采取随机化来确保这一点。反对者认为，个体案例千变万化而无法合并成统计平均组;路易斯在回答中指出，即使是个体案例也有共同之处，并且声称如果每一个案例都是独一无二的，那在医学上就无法取得进步。他总结说，放血对肺炎的治疗是无用的。路易斯发表专题论文反驳布鲁塞的理论，如 1822 年发表的 Re-search on the effects of bloodletting in some inflammato-ry disease，该论文在 1835 年被改编成书 Rerches surles effets de la saignée dans quelques maladies inflam-matoires，et sur l ’ action de l ’ émétique et desvésicatoires dans la pneumonie，1836 年在美国翻译为英文出版。

这是医学史上的一个重要转折点。它极大地动摇了医学界对放血疗法的信心， 敲响了放血疗法的丧钟。此后，越来越多的医生通过严谨的观察和对照，不断证实放血疗法对患者的伤害远大于可能的帮助。但是，由于传统观念的强大惯性，放血疗法又坚持了几十年才逐渐退出历史舞台。路易斯还进行了其他类似的流行病学前期工作，将患者分为暴露/感染组和非暴露/非感染组，以确定疾病和病因学之间的关系。关于路易斯在数学方面的训练，或者他的研究起因，我们知之甚少，只能根据零星的史料推测: 路易斯可能在学习期间深受其导师数学家皮埃尔 －西蒙·拉普拉斯（Pierre-Simon Laplale，1749－1827）数学思维的影响，并将这种数学思维融入到他的医学实践中。数学与医学的碰撞无意识地开拓了医学的新领域——临床流行病学。“数值计算法”成为临床科学和实践的新语言。

2  流行病学思想的传播者

路易斯时代的巴黎，关于医学知识的来源，除了从古希腊医学传承下来临床经验判断（ 医学知识来自医生的长期临床经验），正在兴起第二种医学观点——实验生理学方法（ 在动物实验中使用理论和假设检验来探索疾病的起因），路易斯创造了第三种方法——数值计算法。一直到今天，三方支持者仍争论不休。

路易斯的医学观点对欧洲和美国医学的引领作用几乎与他推翻放血疗法一样著名。十八世纪末和十九世纪初，法国医学发展迅速，在巴黎、蒙彼利埃、波尔多和斯特拉斯堡设有教学和科学中心。无论医学生还是卫生官员都重视实践， 这些无形中促进了巴黎医学的繁荣，吸引欧洲和北美的医学生纷纷前往巴黎求学。 作为一个医学变革推动者，路易斯使用了两个最有力的方法:一是发表研究成果，另外一个就是将他的思想传承给优秀的学生。路易斯根据自己的研究成果在临床上发起医学观察运动，却在当时临床医生的强烈批判声中——“医学是关于个体病人而不是关于群体的”——完全从临床消失。

他发动的医学观察运动失败了。虽然他为自己医学思想的发声被他的同事们忽略了，但他的学生听到了他的声音并成了他忠实的拥护者。他的学生在巴黎成立了医学观察学会，1832 年，又于美国波士顿成立医学观察学会。1834年，路易斯的三名学生威廉·法尔（ William Farr，1807－1883）、威廉·盖伊（William Guy，1800－1885）和威廉·巴德（ William Budd，1811－1880）创建了伦敦统计学会。1851 年，路易斯的另外两名学生奥利弗·温德尔·霍姆斯（ Oliver Wendell Holmes）、乔治·沙特克（George Shattuck）与沙特克的学生爱德华·贾维斯（Edward Jarvis）创立了美国统计学会。路易斯跨越地区和国界传播了法国医学的精粹。他深刻影响了十九世纪三十年代在巴黎接受训练的一群杰出年轻医生，成为 19 世纪和 20世纪美国和英国在公共卫生、流行病学、医学和生物统计学方面有重要影响力的科学家直接或间接的导师。“现代医学之父”威廉·奥斯勒（William Osler，1849－1919）表示路易斯“值得人们特别纪念……他通过他的学生创建了美国临床医学院”。路易斯在送给他最喜欢的美国学生亨利·鲍迪奇（Henry I．Bowditch）照片上的题字中，表达了自己的人生哲学:

世界上比洞察力更为罕见的精神，就是对真理的追求，这种精神不允许我们停止一切仅仅只是有可能实现的科学工作，它迫使我们继续研究，直到我们获得研究的证据。

路易斯的工作和思想通过他的学生，被延续到了下一代，其中一部分逐步演变成独立的流行病学学科。二十世纪三十年代，流行病学方法以临床流行病学的名义回归临床。历经一个世纪，皮埃尔·路易斯获得了最后的胜利。医学的发展道路，是不断推翻和修补的过程。路易斯利用严谨的数据挑战权威，使放血疗法在对先贤的盲目崇拜中消亡。人类每一次最具有革命意义的进步，都是依靠科学家深邃的思考和严谨的逻辑运算。今天，我们十分赞叹这位杰出医生的成就。

1905年，奥斯勒想在路易斯的陵墓上放一个花圈时，法国却没有一个医生能告诉他路易斯被埋葬的地方。我们拂去历史的尘封，让路易斯重回现代预防医学的视野，让公共卫生和预防医学工作者了解和学习流行病学萌芽之初最简朴的思想和敢于质疑、不懈追求真理的精神。

参考文献

[1] Gryglewski RW．From Hippocrates to statistics．a historical per-spective [J]．Bio-Algorithms and Med-Systems，2015，11 （3） :129-134．

[2] Best M，Neuhauser D．Pierre Charles Alexandre Louis: Master of the spirit of mathematical clinical science [J]． Qual Saf Health Care， 2005，14（6）: 462-464．

[3] Vandenbroucke JP． Evidence-based medicine and“Médecine d’Observation”[J]．J Clin Epidemiol，1996，49（12）: 1335-1338．

[4] Morabia A．P．C．A．Louis and the birth of clinical epidemiology[J]．J Clin Epidemiol， 1996，49（ 12） : 1327－1333．

[5] 叶冬青．公共卫生发展简史[M]．北京: 人民卫生出版社，2016．