资料来源：张贞发. 病毒发现简史. 中华医史杂志，2000 ，30（2）：90-92

100 年以前，俄国一名年轻的科学家 Dimitri Ivanovsky（伊万诺夫斯基 1864 -1930）在他呈交圣彼得堡科学家的论文中写道：“感染过烟草花叶病的叶汁即使经过 Chamberland 滤器过滤仍保持有传染性。”这一观察结果揭示了一种当时并不为人所知的更小的病原体的存在。它成为病毒研究的第一步，并最终导致了病毒的发现[ 1]。

发现病毒的准确日期已无从查考，人们通常认为是 Ivanovsky 首先发现了一种有超显微大小，能过滤而且仍能致病的实体。事实上，在病毒这一名词出现之前，人们是用“滤过体”来描述这一有机体的，滤过性成为它的实验实义。虽然 6 年之后，M artinus Beijerinck 发表了类似的发现，但当时他对Ivanovsky 的工作并不知情，所以 Ivanovsky 的贡献也为 M artinus Beijerinck 所承认。50 年以后，即1944 年 Wendell S tanley 在 Science 中写道：“将Ivanovsky看作是病毒学之父是相当公正的”[ 2] 。

19 世纪时期人们已抛弃了有机体同时产生的观念， 普遍接受了疾病的细菌理论。根据科赫的假设下病原的新定义以及炭疽杆菌在牛身上引起牛炭疽病的证据对 19 世纪最后 10 年科学家的工作有极强的影响。虽然像科赫的老师，伟大的解剖学家Jocob Henle 等早在1840 年就曾经设想过具有病毒性质的感染原， 但由于缺乏实验证据而未能得到普遍接受，寻找这种证据就是从科学家Adolf Mayer，Ivanovsky和M artinus Beijerinck 各自在烟草花叶病的研究开始的。

Ivanovsky 1864年10月28日生于圣彼得堡附近的尼克斯乡村，父亲是西伯利亚的地主。Ivanovsky幼年丧父，之后举家迁移到彼得堡的一个贫民区。在那里上完中学，1883 年获金奖章完成大学预科，1888 年 Ivanovsky 通过“论烟草的两种疾病”的论文答辩获理学士学位，后来在科学院Andrei Famintsy n 的实验室任助理。Andrei Famintsyn 是俄国第一个专攻植物生理的植物学家。1895 年Ivanovsky以“醇发酵研究” 的论文获硕士学位，1903年以烟草花叶病毒（TM V）的工作获博士学位。

当他还在彼得堡大学就读时， 就曾在1887 年和1890 年先后受俄国农业部委派调查危害乌克兰和克里米亚烟草种植的一种烟草病的病因。Ivanovsky 从烟草病开始研究，他的工作是建立在Aldolf M ayer 的基础之上的。Aldolf Mayer是首先对烟草花叶病作微生物学研究的一个德国科学家，他早于 1879 年在荷兰就着手进行烟草病研究。虽然 Aldolf Mayer并未发现烟草花叶病，但却是他最早根据其感染叶上形成色斑而为其永久命名，而且证实它的感染性质，Mayer 最早进行了植物病毒传染实验。他是通过向健康植物注射从感染植物叶的碎浆中提取的汁液而实现的。由于既不能看到又不能培养，May er并不知道病原体。他因此报道：“我突然发现从受感染植物研磨得到的汁液是一些健康植物的感染原，可使健康植物严重感染”。这一研究确定了这一疾病的感染特性，但细菌和真菌却不能从中培养和检查到，因此科赫的假设不能说明问题。于是M ayer 认为它是因为一种不容易分离到的细菌引起的，这种细菌在以后的工作中可能会分离到。

从克里米亚学习烟草花叶病归来之后，Ivanovsky 对这种病的病原物质得到一种有趣的结论。1892 年2月在圣彼得堡科学院宣读的论文中，Ivanovsky 称这种病是由一种滤过性感染体引起的。他将受过感染的汁液用当时认为可防菌的 Cham-berland 过滤器过滤，将滤液注入健康植物，Ivanovsky 观察到滤液仍然具有感染性。Chamber-land过滤器是1884年Paster的一个同事Charles Chamberland 完善的一种过滤器，它是用未上釉的陶瓷制成的。当时认为它的小孔很细足以阻挡大部分细菌的通过因而是防菌的，在当时已成为细菌研究的常用仪器。因此，Ivanovsky 得出结论：滤液中包含有感染物质。像他的先行者M ayer一样，Ivanovsky 也想用科赫的假设和疾病的细菌理论来解释这一现象，他一度认为这实验结果可解释为在滤液中存在可溶性的能通过过滤器的细菌毒素，甚至认为是过滤器或者实验方法有问题。但后来了解到M arinus 证实了滤过体能够自身繁殖，Ivanovsky也接受了滤过性感染原的思想。Ivanovsky 没能认识到这一实验结果的重要意义并不奇怪，因为这结果与当时普遍接受的科学知识相背离。然而，正是这种过滤实验是病毒发现的第一步。

Ivanovsky 对烟草花叶病研究最后的详尽报道见于 1903 年。在这一著作中， Ivanovsky 称在病毒感染的植物体的宿主细胞中有一种异常的细胞内包含体。现在已经很清楚， 他描述的这种结晶状物质就是病毒本身。虽然他并没有认识到这一点， 但Ivanovsky的确认为这种结晶和病原体之间必然存在一定的关系， 而且他找到了病原体只能在有机体中复制的证据。

第三位在19 世纪最后10 年独立研究烟草花叶病的重要人物是科学家 M crtinus Bcijcrink，他在1898 年也不约而同地发现病原体的确是滤过性的。他的烟草病研究比 Ivanovsky 进行得更广泛。他发现，病原体能在活植物体中繁殖， 他推测它是液体而且能溶，因而他把它描述为一种“有生命的传染性液体”。这一概念引起关于病毒本质长达 25 年的争论，即它到底是液体还是颗粒。这一争论直到 1917年Herelles 的实验以及1939年TM V 最早的电子显微图才得以平息。像 Ivanovsky一样，Beijerinck 也受到M ayer的影响。他是Mayer 在 Wageningun 农学院的助手。

Beijrinck 在光学显微镜下观察这种感染性液体，企图发现其病原菌。也像 M ayer 和 Ivanovsky 一样，他将不能发现和培养病原菌的原因归结为当时微生物技术的局限而不是病原体本身的性质。他并不知道早先 Ivanovsky 的发现， 因此他也报道：“从感染植物得到的汁液经过 Chamberland 过滤器过滤后仍有活性。”他发现烟草花叶病病原在活植物体中能够繁殖（稀释后又能恢复起初的强度）。这说明，病原体不是一种化学物质而是通过一系列步骤复制得来的。他并且观察到复制在植物体外并不发生，而烟草只有在生长的部分受到感染，病原体只在细胞发生分裂的组织中才繁殖。

从上面可以看到 TMV 在病毒学起源中起着关键作用。在从M ayer 到 lvanovsky 到 Beijerinck 的一系列发展中产生了滤过体的概念，这种滤过体太小以至于在显微镜下观察不到但仍然可以通过在活性组织中复制而致病。1898 年 Loeffler和 Frosh 很快从动物体中首先分离到这种“滤过体”。Wslter Reed及其同事 1901 年首先在人类发现了病毒：黄热病毒。20 世纪初，病毒的概念就因此而建立起来了。

值得注意的是，在整个 20 世纪，在病毒学概念的发展中。TM V 仍然发挥着重要作用。早在 1929年，Vinson 及 Petre 就通过向感染性滤过液中加入特定盐而使病毒沉淀。将病毒作为一种化学实体看待本身就是一种概念性的进步。 1935 年 Wendll Stanlcy 的 TM V 结晶将这一病原体带进化学家的领域。1936 年 Baw den 和 Pire 清楚解析了TM V 的蛋白质和 RNA 组成[3] 紧接着 X 光结晶学使人们首先“看到”了病毒[ 4]。具有相同半径的“棒”( rods）成六边形排列，棒中含有RNA 和蛋白质。这就是1939 年人们在德国用第一台电子显微镜最早“看到”病毒的情景。1950 年首次用 TM V 的基因组证明，感染和基因信息可以被储存在RNA分子里[ 5]。利用 TMV 的 RNA 和膜蛋白开创了感染病毒自身组装的概念[6]。基因信息和蛋白质序列的关系以及基因密码的普遍性的确认都很大程度归功于60年代和70年代对TM V 研究的努力[ 7]。可以看到，病毒学给生命科学的各方面贡献了重要的新概念。

Ivanovsky1930 年6月20 日死于乌克兰。在一战期间，他曾被迫逃离他曾经在那里讲授植物解剖和植物生理的华沙大学。因此失去了他的实验记录，图书馆和仪器。虽然他并没有对他的发现作正确的评价。而且他在他的有生之年并未得到他应得的承认，但他开创的病毒学就是对他科学成就的嘉奖。为纪念他的工作，前苏联在莫斯科建立了伊万诺夫斯基病毒研究所，而且医学科学院每年给本年在病毒学上最优秀的工作者颁发伊万诺夫斯基奖。

参考文献

1 Alice L.，Arnod j.L.，One handred years of virology .J .Virol，1992，4629-4631.

2 S tanley .W，Isolation of a crystaline protein possessing the properties of t obacco-mosaic virus.Sci ence，1935，81：644-645.

3 Baw den，F.C .N.W.Pirie，J.D.Bernal，et al.Liquid cryst alline substances from virus infcct cd plants. Naturc( London），1936，138：1051.

4 Barnal，J .D.，I .Fankuchen.X -ray and cryst alographic stydies of virus preparations.J.Gen. Pgysiol，1941，25：147.

5 Fraenkel-Conrat，H .B .Singer.，R.C .Williams.Infectivity of vital nucleic acid.Biochim .Biophys.Act a，1957，25：87.

6 Butler， P .J.G .，Assembly of the particle of TMV from RNA and disk of protein.Nature( London）New Biol，1971，229：47.

7 Fraenkel-Conrat .H，B.Singer .The chemical basis for the muta-genicity of hydroxylamie and ethoxyamine.Biochim .Biophys.Ac-

ta，1972，40：262-264.