思想散步分享 http://blog.sciencenet.cn/u/fqng1008 前三十年写日记,后三十年写博客

博文

[转载]朱石生:歪打正着——乙肝病毒的发现

已有 4486 次阅读 2020-6-4 09:30 |个人分类:医学史话|系统分类:海外观察| 乙肝病毒, 发现史 |文章来源:转载

美国医师布隆伯格(Baruch Samuel Blumberg,1925-2011)是1976年诺贝尔生理学或医学奖得主,被誉为“拯救最多肝癌病人的人”。1950年代,他还是个医学生的时候就在想一个问题:为什么传染病的传播并非人人平等?

生活在同样的环境下,面对同样的传染病,有些人感染,有些人却不感染。于是他构筑了一个假说:每个人血液里的蛋白质形态不完全一样。这些不同的蛋白质结构,让人对传染病有不同的抵抗力。

他把这当作博士研究课题,决心找到这种特殊的蛋白质。1950年代,为了采集不同人种的血清样本,他跑遍亚非欧,把不同族群的血样带回实验室,分析血清里的蛋白成分。

 1.jpg

 人类血清白蛋白结构示意图。蓝紫色的细线是肽链,也就是连接成串的各种氨基酸。肽链必须形成某种三维结构才可能发挥作用,常见的一种三维结构是卷曲成螺旋状,称为阿尔法螺旋。图中褐色部分就是肽链卷曲这种螺旋结构之后的示意图。图源:维基百科

分析思路是这样的:他知道血友病人需要反复接受输血,于是会接触到各种人的血清蛋白,而血友病人自身的免疫系统发现外来蛋白,会认为是一种抗原,进而产生一套对应的抗体。这种配对的抗原和抗体,外部形状能完美嵌合,嵌合之后产生的沉淀物,用染色剂去处理,会有不同的染色后果,根据这种染色变化,就可以分析抗原和抗体的生物学特性。

经过几年的研究,他发现所有人的血清里都有一种β脂蛋白,而这种脂蛋白似乎就是他想寻找的特种蛋白质,因为他似乎看到一种倾向,就是不同的族群,这种β脂蛋白似乎会有不同的形态特点。不过,这只是一种初步的猜测,是不是确实如此,需要检验更多的样本。于是他让助手继续用这种β脂蛋白跟来自世界各地的血液样本做测试。

正常情况下,这种β脂蛋白跟别人的血清相遇,产生的沉淀物会被一种叫作苏丹黑的染料染成深蓝色。但有一天,某个样本的沉淀物却没有出现这种蓝色。助手尝试不同染料,发现这种沉淀物能被偶氮胭脂红染成红色,这说明该样本具有某种与众不同的蛋白质,或者说,一种与众不同的抗原。

 2.jpg

 抗体与抗原的配对示意图,每一种抗体只能与特定的抗原结合  图源:维基百科

布隆伯格查看了样本来源,这份血清的主人是远在澳大利亚的一个毛利土著,于是布隆伯格把这种抗原叫作澳大利亚抗原,简称澳抗。

那么,这是不是毛利人特有的什么蛋白?凭一个案例不能下结论。布隆伯格以这种反应作为新的出发点,顺藤摸瓜,继续调查,发现有不少白血病人的血液里也会出现这种属性的沉淀物,就是说,这些白血病人的血液里也有这种特殊抗原。

看来这种抗原不是那位毛利人特有,而是跟白血病的发病有关。如果能证明这一点,今后一个婴儿刚生下来,我们就可以检查他的血液里是不是有这样的抗原。如果有,就意味着他将来很可能会患白血病。这对诊断有价值,甚至可能对治疗和预防也有价值。

根据统计,唐氏综合征的患儿后来患白血病的概率很高,所以布隆伯格追踪观察一批唐氏综合征患儿的血清,试图证明澳抗跟白血病存在必然关联。那个年代,唐氏综合征患儿会集中在精神病院或者疗养院接受护理。布隆伯格在一个大型精神病院检测了一批唐氏综合征患儿,发现澳抗阳性率高达30%。

这符合他的假说:唐氏综合征患儿有澳抗,所以容易出现白血病。好像可以出论文了?

布隆伯格没有立即下结论。他给自己提出的下一个问题是,所有唐氏综合征患儿的澳抗阳性率都这么高吗?

他继续在不同场合给唐氏综合征患儿做检测,结果却很不一样。在大型精神病院里的患儿,澳抗阳性率固然很高,但如果是在小型家庭式疗养院里寄养的患儿,阳性率会下降到10%,如果患儿住在自己家里,阳性率则只有区区1%。

这些数据让他开始质疑自己的假说。如果澳抗是先天携带的特殊抗原,那么后天的生活环境几乎不可能改变它的出现概率。而历史上,大型医院里常常发生交叉感染,这些大型精神病院里的患儿大量出现澳抗阳性,难道是因为一种能传染的疾病?

为了持续追踪澳抗的属性变化,他定期给作为研究对象的唐氏综合征患儿复查。最近一轮复查中,一名十二岁患儿的澳抗是阳性,但记录说明早先他的澳抗是阴性。

这就完全推翻了先天体质的理论。如果是先天决定的特异蛋白质结构,应该是生下来就有,不会等到十二岁才出现。这男孩十二岁才出现澳抗,最可能的原因是最近他患上了某种传染性疾病。

他给男孩做传染病筛查,果然发现这男孩患有肝炎。

恰好这个时候,实验室里的一个助手维尔纳(Barbara Werner)提供了有力证据。维尔纳从项目一开始就自愿充当实验对象,但她那时检测澳抗阴性,所以她是作为对照组提供血样。最近因为不舒服去看病,检查发现她患了肝炎。回到实验室复查,布隆伯格发现维尔纳的澳抗转成了阳性。

这么看,这种特殊血清抗原,不是白血病的表现,而是肝炎的表现。

这打破了他追求十几年的假说,但是他立刻意识到,能找到肝炎的病因,意义更为深远。全球有上亿人患肝炎,而其中许多人最终会转变成肝癌。这样的疾病,对人类的危害比白血病更大,能在这方面有突破,对医学发展的意义也就更大。

1965年,布隆伯格把研究结果发表之后,全世界的科学家都明白这个发现的潜在意义,于是纷纷设计实验,试图证实澳大利亚抗原跟肝炎的关系,很快就积累了许多间接证据。最后,1970年,英国生物学家戴恩用电子显微镜观察澳抗阳性血清,看到了特征性的病毒颗粒

3.jpg 

 电子显微镜下的乙肝病毒。图源:据维基百科图修改

接下来他直接在肝炎病人的肝细胞里看到同样的病毒颗粒,这就是乙肝病毒。而布隆伯格发现的澳大利亚抗原,后来我们都知道了,那是乙型肝炎病毒的外壳蛋白。

那以后,澳抗的名字就变成了乙肝表面抗原。

明白这一点之后,美国雅培公司探索出一种测试方法,用来检测献血人的是不是感染了肝炎。这可以避免带病毒的血液进入血库,于是大大减少了输血导致的肝炎。



https://wap.sciencenet.cn/blog-279293-1236360.html

上一篇:《中华疫病学源流》札记(23):“构造性自然观”及其他
下一篇:[转载]对话朱石生:用14个医学大神拼出300年的医学史
收藏 IP: 120.231.218.*| 热度|

1 张晓良

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2024-3-29 09:28

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部