The human gut harbors native microbial communities, forming a highly complex ecosystem. Synthetic microbial communities (SynComs) of the human gut are an assembly of microorganisms isolated from human mucosa or fecal samples. In recent decades, the ever-expanding culturing capacity and affordable sequencing, together with advanced computational modeling, started a ‘‘golden age’’ for harnessing the beneficial potential of SynComs to fight gastrointestinal disorders, such as infections and chronic inflammatory bowel diseases. As simplified and completely defined microbiota, SynComs offer a promising reductionist approach to understanding the multispecies and multikingdom interactions in the microbe–host-immune axis. However, there are still many challenges to overcome before we can precisely construct SynComs of designed function and efficacy that allow the translation of scientific findings to patients’ treatments. Here, we discussed the strategies used to design, assemble, and test a SynCom, and address the significant challenges, which are of microbiological, engineering, and translational nature, that stand in the way of using SynComs as live bacterial therapeutics.
摘要
人类肠道内存在着本地微生物群落，形成了一个高度复杂的生态系统。人类肠道的合成微生物群落（SynComs）是从人类黏膜或粪便样本中分离出的微生物的组合体。近几十年来，随着培养能力的不断扩展和廉价的测序技术，以及先进的计算建模技术的发展，开始了利用SynComs来对抗胃肠道疾病（如感染和慢性炎症性肠病）潜在益处的“黄金时代”。作为简化且完全定义的微生物群落，SynComs提供了一种有希望的简化方法，用于理解微生物-宿主-免疫轴上的多物种和多界相互作用。然而，在我们能够精确构建设计功能和功效的SynComs，从而将科学发现转化为患者治疗之前，仍然有许多挑战需要克服。在这里，我们讨论了设计、组装和测试SynCom的策略，并解决了微生物学、工程学和翻译性质的重大挑战，这些挑战妨碍了将SynComs用作活性细菌治疗的途径。
图1. 肠道微生物群对人类健康关键功能的已知有益效应。圆圈代表本综述中确定的主要功能类别。带虚线箭头的线表示感兴趣功能之间的关系。如果功能在多个类别中被定义，则功能可以具有重叠的类别。
图2. 设计、组装和测试合成微生物群（SynComs）的策略概述。
(A) 自上而下的方法从接种物和微生物组成的分析开始，然后进入选择和迭代循环阶段，在此过程中将细菌添加到动物模型中，随后进行分离，并随后进行测序，以进行进一步的迭代循环，最终描述经过调整的SynCom（Atarashi等人，2013）。
(B) 自下而上的方法利用候选微生物的宏基因组、丰度和生长参数的现有知识。此外，当需要SynCom具有特定功能时，可以相应调整候选微生物（van der Lelie等人，2021）。设计的SynCom然后进入在体外环境中的迭代周期，批量培养和测序以了解组成的过程中。最后，SynCom在体内环境中进行测试，被引入小鼠模型中。随后从模型中提取SynCom，并在孵育或实验期后进行测序。还检查功能概况，以确保SynCom的表现符合预期。从那里，可以利用结果的反馈重新开始迭代循环。
表1. 按时间顺序报告的合成微生物群（SynComs）概览
图3. 合成微生物群（SynComs）创建的设计流程图。方块表示创建SynCom的步骤。箭头表示关系，虚线箭头表示一种快捷方式。从设计阶段开始，有许多因素会改变SynCom的初始组成，其中最重要的是SynCom将被用于的研究目的、所使用的设计策略和观察数据。然后，通过计算机模拟方法可以帮助预测SynCom的行为并设计物种和条件，但也可以跳过。接着，进行体外测试，培养微生物并为最后一步做准备。在最后一步中，将SynCom添加到测试环境中，从生物反应器到小鼠模型等各种测试环境都可以使用。这些实验的结果可以反馈到起始方块，利用先前的知识来设计一个新的SynCom。
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