三组份一锅法催化快速合成四取代烯类药物(附原文)

诸平

据物理学家组织网（phys.org）2015年10月21日报道，新加坡国立大学（National University of Singapore）化学系和新加坡科技研究院（Agency for Science, Technology and Research，A*STAR）材料与工程研究所（Institute of Materials Research and Engineering）的研究人员合作，通过镍催化剂（NiCl₂），使芳基格氏试剂（Aryl Grignard Reagents）、炔烃（Alkynes）以及卤代芳烃（Aryl Halides）三组分发生多米诺反应（Domino Reactions）,快速合成四取代烯类化合物如它莫西芬（Tamoxifen,见图1）等。

图1乳腺癌治疗药物它莫西芬（tamoxifen）的化学结构式

多米诺骨牌18世纪出现于欧洲，是指一种用作游戏或赌博的长方形骨牌。全副牌原为28块，后发展为不限其数。把每一块骨牌按一定距离竖立成行，只要碰倒第一块，其余的便会一张张跟着倒下。类似于小孩子用砖块玩的推火车游戏：将砖块以小于其长度（24 cm）的距离排列，然后只要推倒第一块，后面的所有砖块必然会随之一块一块倒下。在化学上，将类似的形象称之为连锁反应，也称其为多米诺骨牌效应（见图2所示）。

图2 多米诺骨牌效应

一种多步才能完成的多米诺反应，可以通过使用新加坡A*STAR研制的一种简单的镍盐作为催化剂，来提高乳腺癌治疗药物三苯氧胺（又称它莫西芬tamoxifen）的合成产率。特别是在温和的反应条件之下,一锅法多米诺反应,可以将不同的碳氢化合物组分加成到碳碳双键的特定位置，这也是螺旋分子和抗癌药物如它莫西芬生产必不可少的化学技巧。

化学家为了合成药物，需要构建复杂的有机分子。他们通常是逐步完成，每一步都需要确保良好的收益率和副产物最少。但在同一个烧杯内，如果有两个或两个以上的化学键形成连续转换发生，便可以节省大量的时间和材料。为了实现这一目标,许多实验室都在积极投入人力财力，构建其前体即一旦被激活,紧随其后的就是一系列的快速链式反应发生，以至形成最终产品,这种过程类似于一行等距离竖立的多米诺骨牌，只要第一块倒下，其它都会随之接二连三地倒下，一直会持续到最后一块。化学家的这种设想是否会成为现实呢？也是有机合成化学家和药物合成化学家长期以来期待和盼望的结果。因为化学合成如果反应步骤多，不仅耗时，而且由于副反应的发生，导致原子利用率低下。

在此之前的四取代烯类化合物的合成就是需要经过多步反应才能实现（见图3），图3列举了几种不同的合成途径。虽然使用Sn-Cu有机物作为催化剂，但是仍然需要多步反应才能实现三芳基烯类化合物的合成。在图3所列举的合成路线中，最有效的途径是2b。如果要合成它莫西芬，其反应过程如图4所示。在图4所示的它莫西芬的合成过程中，既使用Sn-Cu-Li有机物作为催化剂，而且还有Pd及CuI, LiCl作为催化剂。而对于他莫昔芬的非定向合成，见图5所示。但是，所得产物是顺反式结构的混合物，是否两种异构体均具有同样的药理活性，需要倍加注意，以避免类似反应停所酿成的悲剧重演！

图3 Sn-Cu有机物催化法合成三芳基烯烃类化合物

Fig.3 Stannylcupration approach to triarylolefins

图4它莫西芬（1）的合成路线（Synthesis of Tamoxifen）

图5它莫西芬（Tamixifen）的非定向合成

Anexample of non-stereospecific synthesis of Tamixifen

新加坡国立大学化学系赵晋（Jin Zhao音译）和新加坡A*STAR材料与工程研究所（A*STAR Institute of Materials Research and Engineering）的安迪·霍（Andy Hor）、林民生（Tamio Hayashi，1948-）等人，他们为了生产含有碳碳双键的四取代烯类化合物（tetra-substituted alkenes），找到了一种改进的多米诺反应。赵晋解释道：“实际上，这些类型的化合物具有很有趣的物理性质、结构特征以及电子特性。可以在生物活性天然产物中发现其存在,而且其他一些分子则作为分子开关在使用。”

为了实现他们的多米诺反应,研究人员想把两种类型的碳氢化合物加成到第三种炔类组分上。研究人员假设,如果第一种碳氢化合物中含有一种特殊的有机金属基团，实际上就是格氏试剂（Grignard reagent）,它可以通过碳金属化步骤（'carbometalation' step）迅速与炔发生加成反应。然后第二种碳氢化合物组分,以有机卤化物的形式,与一些活性中间体耦合，即可得到一种四取代烯烃化合物。

顺便就格氏试剂进行以下科普，它就是一种金属有机化合物，其通式可以表示为RMgX，其中R代表烃基，X代表卤素。1901年由法国化学家F.-A.V.格利雅（François Auguste Victor Grignard，1871-1935）首次使用卤代烃RX与镁在醚类溶液中反应制得，故又有格利雅试剂之称。格氏试剂广泛用于有机合成中，从RMgX可以制得RH、R—COOH、R—CHO、R—CH₂OH、R—OH、CROHRR′、CRR′O和R_nM(n为金属M的化合价，M为其他金属)。在合适的情况下，RMgX还能与α、β-不饱和羰基化合物发生共轭加成反应。格氏试剂在醚的稀溶液中以单体形式存在，并与两分子醚络合，浓溶液中以二聚体形式存在。格氏试剂的反应原理是由于镁原子直接和碳链相连，极化作用的结果使紧邻镁原子的碳原子呈负电性，使得C—Mg键极具反应活性。为了保证格氏试剂不发生其他反应，反应一般在醚类溶剂里进行，常用的有乙醚或四氢呋喃（THF）。在逆合成方法中，格氏试剂还是一种亲核烃基d1合成子。

在多步反应过程中，如何来控制反应的选择性，对于研究者来说本身就是一个巨大的挑战。赵晋解释道：“在此反应过程中最严重的问题，可能就是副反应,即格氏试剂在与炔烃接触之前，有可能就与有机卤化物发生反应了。”为了克服这个问题,阻止副反应的发生。赵晋和她的同事们利用过去用氯化镍催化格氏化学的经验,因为氯化镍是一种廉价盐类，但是它可以加速某些室温反应。当新加坡的研究团队将三种反应物与少量氯化镍催化剂混合时,其反应结果令人惊讶: 仅仅通过简单地搅拌数小时之后，就得到了高产率的四取代烯烃目标产物。详见图6所示。

图6 三组分氯化镍催化制备四取代乙烯化合物

反应机理研究显示,高选择性的多米诺反应过程是由一种极快碳金属化步骤所导致的。赵晋补充道：“这项工作对于合成四取代烯类化合物，提供了一种简单和可供选择的合成新方法,尤其是像它莫西芬等类似的药物。”更多信息请浏览——Fei Xue, Jin Zhao, T. S. Andy Hor, Tamio Hayashi. Nickel-Catalyzed Three-Component Domino Reactions of Aryl Grignard Reagents, Alkynes, and Aryl Halides Producing Tetrasubstituted Alkenes. J. Am. Chem. Soc., 2015, 137 (9), pp 3189–3192. DOI: 10.1021/ja513166w. Publication Date (Web): February 25,2015