两性霉素B的类似物，无毒抗菌避抗药性

诸平

两性霉素B（Amphotericin B，结构式见图1）是从链霉菌(Streptomyces nodosus)的培养液中分离而得的一类多烯类抗真菌药。分子式为C₄₇H₇₃NO₁₇，分子量为924.08。中文名称还有如二性霉素B、节丝霉素B、两性霉素-B、两性霉素乙、芦山霉素、庐山霉素、异性霉素等。化学名称为 [1R-(1R*, 3S*, 5R*, 6R*, 9R*, 11R*, 15S*, 16R*, 17R*, 18S*, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E,29E, 31E, 33R*, 35S*, 36R*, 37S*)]-33- [(3-Amino-3, 6-dideoxy-β-D-mannopyranosyl)-oxy]-1,3, 5, 6, 9, 11, 17, 37-octahydroxy-15, 16, 18-trimethyl-13-oxo-14, 39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21, 23, 25, 27, 29, 31-heptaene-36-carboxylic acid。为橙黄色针状或柱状结晶，无臭无味；有引湿性，在日光下易被破坏失效。在二甲亚砜（DMSO）中溶解，在二甲基甲酰胺（DMF）中微溶，在甲醇中极微溶解，在水、无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。在中性或酸性介质中可形成盐，其水溶性增高但抗菌活性会下降，其脱氧胆酸钠盐可做注射剂。

图1 两性霉素B（Amphotericin B）的结构式

两性霉素B结构中有一羧基和氨基，故兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞上的甾醇（sterols）结合，造成膜通透性的变化即损伤膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等成分外漏，破坏正常代谢而其抗菌作用。除支原菌外，细胞缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上的甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。因此，两性霉素B抑制霉菌或杀死霉菌的作用，端视其在体液内所达到的浓度，以及霉菌的感受性而定。

两性霉素B作为一种多烯类广谱抗真菌药，主要用于治疗深部真菌感染，但该药在治疗剂量时可能产生急性红细胞溶血、肾小管毒性等比较严重的不良反应，限制了它在临床上的应用。研究表明，脂质体作为药物载体可以显著降低两性霉素B的毒性。两性霉素B脂质体是利用磷脂双分子层膜形成的囊泡包裹药物分子而制成的具有靶向给药功能的新型药物制剂，较普通制剂具有更好的耐受性，一方面它可以较多地分布在肝、脾、肺，而在其它脏器尤其在肾组织内的浓度较低，另一方面，脂质体中的胆固醇成分可降低药物与人体细胞中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，对肾脏等的副作用相对较小。

尽管自20世纪50年代中期首次分离得到至今，已经有半个多世纪了，而且WHO也将两性霉素B列入抗真菌基础药物清单，但是其毒副作用是客观存在的。主要表现为毒性较大，有恶心、呕吐、食欲不振、发热、寒战、头痛等不良反应。静脉给药可引起血栓性静脉炎。对肾性毒性较常见，可出现蛋白尿、管型尿。且有白细胞下降、贫血、血压下降或升高，周围神经炎、复视和肝损害、心衰竭等其他严重副作用。如何在保证疗效的前提下，减少或者降低其毒副作用，是科学家在不断追求的目标。美国伊利诺伊大学香槟分校（University of Illinois, Urbana-Champaign）的研究人员，在这方面研究取得了喜人的进展。他们与美国麻省坎布里奇的怀特海德生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, Mass.）的研究人员联合，开发出2种两性霉素B的类似物并对其进行了假丝酵母感染小鼠的动物实验，结果表明，效果良好。2种两性霉素B的类似物中之一就是将两性霉素B中的羧酸基进行了更换，如图2中的红色部分。研究者已经得相关部门的授权，专门进行抗菌药物的开发研究。此研究结果已经于2015年6月1日在——Nature Chemical Biology杂志网站发表，详见：

Stephen A Davis, Benjamin M Vincent, Matthew M Endo, Luke Whitesell, Karen Marchillo, David R Andes, Susan Lindquist & Martin D Burke. Nontoxic antimicrobials that evade drug resistance. Nature Chemical Biology, Published online 01 June 2015. doi:10.1038/nchembio.1821

 

图2 两性霉素B的类似物

现将相关图片转摘如下，供大家参考。

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相关研究：Thomas M. Anderson, Mary C. Clay, Alexander G. Cioffi, Katrina A. Diaz, Grant S.

Hisao, Marcus D. Tuttle, Andrew J. Nieuwkoop, Gemma Comellas, Nashrah Maryum,

Shu Wang, Brice E. Uno, Erin L. Wildeman, Tamir Gonen, Chad M. Rienstra, and

Martin D. Burke.Amphotericin forms an extramembranous and fungicidal sterol

sponge. Nat Chem Biol. 2014 May ; 10(5): 400–406.

2014 Amphotericin forms an extramembranous and fungicidal sterol sponge.pdf