路漫漫其修远兮分享 http://blog.sciencenet.cn/u/zhpd55 追求科学,勇于探索,苦海无涯,愿作小舟。

博文

化学合成类似物,抗癌效果远胜稀有物 精选

已有 8245 次阅读 2013-9-18 18:06 |个人分类:药物动态|系统分类:博客资讯| 抗药性, 抗癌药物, 化学合成

化学合成类似物,抗癌效果远胜稀有物

诸平

长春花碱或者长春碱(vinblastine)一种双吲哚型生物碱。分子式为C46H58N4O9,结构见图示,存在于夹竹桃科植物长春花中。


长春碱硫酸盐可用于治疗何杰金氏病和绒毛膜上皮癌,疗效较好;对肺癌、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、急性白血病乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、皮肤癌、肾母细胞瘤、和恶性黑色素瘤等也有一定疗效。但是据物理学家组织网(Phys.org2013916报道,美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute,简称TSRI)的科学家已经发现一种途径,可以使长春花碱(vinblastine)抗癌特性发生戏剧性改善。在过去几十年间,长春花碱作为最成功的化疗药物之一,应用于多种癌症的治疗,获得良好效果。而TSRI的科学家对于长春花碱的修饰和改进,使其疗效倍增,甚至要比目前临床应用的长春花碱的疗效强10200倍。更重要的是,这些新化合物克服了治疗后出现复发再次治疗时的耐药性, 但是对于长春花碱而言,应用于癌症复发患者的治疗、或者持续性的治疗时,并非对于每一位患者都有效果,有些出现耐药性,甚至根本就是无效的。

TSRI的研究人员期待类似的修饰和改进也会促进长春新碱(vincristine)的治疗效果, 长春新碱与长春花碱是密切相关的一种药物,常用于儿童白血病、何杰金氏病(Hodgkin's disease)的治疗。TSRI化学部主任、理查德和爱丽丝克莱默教授(Richard and Alice Cramer Professor)戴尔·博格(Dale L. Boger)认为这些新化合物应该是对已经是一流的抗癌药物的改进。博格和他的实验室成员在《美国化学会医药化学快报》(ACS Medicinal Chemistry Letters)印刷版出版之前已经在其网站发表了他们的研究结果——TimothyJ. Barker , KatharineK. Duncan , KaterinaOtrubova , and DaleL. Boger. PotentVinblastine C20' Ureas Displaying Additionally Improved Activity Against aVinblastine-Resistant Cancer Cell Line. ACS Medicinal ChemistryLetters. DOI: 10.1021/ml400281w.Publication Date (Web): September 9, 2013.

Abstract


Aseries of disubstituted C20′-urea derivatives of vinblastine were prepared from20′-aminovinblastine that was made accessible through a unique Fe(III)/NaBH4-mediatedalkene functionalization reaction of anhydrovinblastine. Three analogues wereexamined across a panel of 15 human tumor cell lines, displaying remarkablypotent cell growth inhibition activity (avg. IC50 = 200–300 pM), being 10–200-fold morepotent than vinblastine (avg. IC50 =6.1 nM). Significantly, the analogues also display further improved activityagainst the vinblastine-resistant HCT116/VM46 cell line that bears theclinically relevant overexpression of Pgp, exhibiting IC50 values on par with that of vinblastineagainst the sensitive HCT116 cell line, 100–200-fold greater than the activityof vinblastine against the resistant HCT116/VM46 cell line, and display areduced 10–20-fold activity differential between the matched sensitive andresistant cell lines (vs 100-fold for vinblastine).

抗癌药剂

长春花碱和长春新碱都是来自一种粉红色花的草被称之为长春花(Madagascarperiwinkle)的天然产物。虽然植物叶子一直被用于传统药物,而且应用范围较广,从糖尿病到痔疮均有应用。但是礼来公司(Eli Lilly)药物研究人员在20世纪60年代发现了这2种化合物,均在抗癌方面显示出卓越的潜在优势。长春花碱和长春新碱二者被研究发现,是通过一个许多其他癌症治疗药物都具有的机理来有选择性地杀死癌细胞。许多其他癌症治疗药物包括紫杉醇(taxol,埃博霉素(epothilones)以及秋水仙碱(colchicine)等随后发现的一些抗癌药物。因为他们会与一种被称为微管蛋白(tubulin)的细胞蛋白质结合并形成化学键,以某种方式干扰含有微管蛋白的微管链条的形成和分解,细胞的这些结构元素在细胞分裂过程中发挥了关键作用。当他们的微管正常动力学受到中断或者陷入混乱状态时,快速分裂的癌细胞就会停止分化并死亡。

20世纪60年代以来,长春花碱已与其他治疗淋巴瘤(lymphomas)以及睾丸(testicular cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、乳腺癌(breast cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、肺癌(lung cancer)等化疗药物一起,成功地用于癌症的治疗。通常将长春新碱用于儿童急性淋巴细胞性白血病(childhood acute lymphoblastic leukemia)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas)的治疗。长春花碱和长春新碱这两种化合物目前是由人工栽培的植物中分离提取,但是其含量很少,大约只有干叶重量的0.0001%左右。

因为它们是来自植物的天然产物,无法使用现有的生物技术和基因工程方法来获得更多量,以满足开展研究和临床应用的需求。在TSRI之前,对其通过实验室有机化学技术来进行制备被视为过于复杂,难以实现。但是TSRI的研究人员开发出一种非凡的三步制备法,以商用化学品作为原料,使用化学方法即可合成,这种方法也是他们为了合成这两种天然产物专门发明的方法。

长春花碱和长春新碱一个重要的局限性就是随着治疗时间的延长,可能会引起一种很强的耐药性。这种阻力来自一种类似于看门者,被称为P-糖蛋白(P-glycoprotein简称Pgp)的分子,该分子将渗透性药物分子传输到癌症细胞之外。随着癌症细胞的逐渐形成会产生越来越多的Pgp分子,导致药物在细胞内无法达到有效浓度,使癌细胞的增长自由泛滥。多年来,药物化学家一直试图找到长春花碱和长春新碱修改的类似物,克服Pgp阻力,但没有获得成功。

开发非凡潜能

然而,2012年在《有机快报》(Organic Letters)杂志上,发表了一篇具有里程碑意义的论文,博格和他的同事描述了一种广泛的修饰有机化合物如长春花碱等的新方法,并通过制备以前难以得到的长春花碱的变异型来演示了此种方法的可行性。博格谈到,虽然这是一种通用的方法,但是我们特别对其进行研究开发之目的,就是为了制备以前根本不可能制得的长春花碱类似物,作为我们旗开得胜的标志。

当博格的团队使用这种方法制得更多的新长春花碱类似物时,科学家发现了对长春花碱药物的一种修饰类型,可以使其因为耐药性而导致药效下降的局限性得到改观,与无抗药性癌细胞相比较,Pgp会过量生产癌细胞。对于此项新研究而言,研究人员探究了各种各样的修饰变化,最终发现了几种类似物对于杀灭耐药细胞有奇效,就如同长春花碱在杀死无抗药性癌细胞一样有效。

这些新型类似物对于癌细胞的灭杀效力是长春花碱对无抗药性癌细胞杀伤力的许多倍,而且被灭杀的癌细胞类型几乎在所有被诊断的病人体内都存在。百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)药业公司的实验室已经在临床上进行了更多重要的人类肿瘤细胞系的重复试验,结果与以前的相一致。博格团队确认新型的类似物潜力越大,是与其与微管蛋白的键合能力越大相对应。博格认为:这些类似物的效力是非凡的,因为它们对某些细胞系显示出活性下降是在100皮摩尔(picomolar,即10-10摩尔)的水平,所以研究人员认为他们的发现的确是独一无二的,其新型衍生物的发现是只因为他们开发出了的新化学方法。更多信息请浏览原文。

 




https://wap.sciencenet.cn/blog-212210-725963.html

上一篇:看看C&EN对于吴蓓丽等人研究成果的评议
下一篇:自行车时速133.78 km,你相信吗?
收藏 IP: 61.134.23.*| 热度|

13 陈楷翰 肖文戈 李土荣 孙瑜隆 孙学军 郑小康 梁建华 柳林涛 郑永军 蔡小宁 biofans yunmu rosejump

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (2 个评论)

数据加载中...
扫一扫,分享此博文

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2024-3-28 18:13

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部