耶鲁科学家“超级强化”攻击肿瘤T细胞，以改善癌症免疫治疗

诸平

Fig. 1 Illustration of cancer cells attacked by T cells.

Fig.2 Graphical abstract

据美国耶鲁大学（Yale University）2022年3月14日提供的消息，耶鲁大学的科学家们发现了一种“超级强化”攻击肿瘤的T细胞的方法（Yale Scientists “Supercharge” Tumor-Attacking T Cells To Improve Cancer Immunotherapy），这一发现不仅可能提高一种有前途的基于细胞的癌症免疫疗法的有效性，而且还可能增加它可以治疗的癌症数量。癌细胞被T细胞攻击的图示见图1。相关研究结果于2022年3月10日已经在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志网站发表——Lupeng Ye, Jonathan J. Park, Lei Peng, Quanjun Yang, Ryan D. Chow, Matthew B. Dong, Stanley Z. Lam, Jianjian Guo, Erting Tang, Yueqi Zhang, Guangchuan Wang, Xiaoyun Dai, Yaying Du, Hyunu R. Kim, Hanbing Cao, Youssef Errami, Paul Clark, Alexey Bersenev, Ruth R. Montgomery, Sidi Chen. A genome-scale gain-of-function CRISPR screen in CD8 T cells identifies proline metabolism as a means to enhance CAR-T therapy. Cell Metabolism, Available online 10 March 2022. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.009. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1550413122000535

这一发现可以推进CAR-T细胞疗法（CAR-T cell therapy），通过将肿瘤检测分子引入细胞，利用T细胞对癌症的免疫反应产生动力。在过去的十年里，美国食品和药物管理局（U.S. Food and Drug Administration）已经批准了6种CAR-T细胞疗法来治疗B细胞淋巴瘤（B cell lymphomas）和多发性骨髓瘤（multiple myeloma）。但是，尽管早期取得了成功，这种治疗的有效性往往会随着时间的推移而减弱，这就促使人们开始寻找增强T细胞功能的方法。此外，目前还尚未批准来治疗实体肿瘤CAR-T细胞疗法。

在这项新研究中，耶鲁大学遗传学副教授、此论文的通讯作者陈思弟（Sidi Chen音译）实验室的研究人员设计了一种巧妙的方法，可以有效扫描CD8 T细胞的基因组，寻找可能增强此细胞攻击癌细胞能力的特定基因。

“我们开发了一种新的全基因组功能筛选，以发现一种分子酶，它的作用就像脚踩油门一样，可以增加T细胞的代谢活性，”陈思弟说。

他们发现，在用于研究3种不同类型癌症(包括固体肿瘤乳腺癌)的小鼠模型中，包括PRODH2(一种参与细胞代谢的基因)在内的几个基因的高水平活性刺激了CAR-T细胞活性的增加。研究人员说，研究结果表明，有可能产生超代谢的CAR-T细胞，其性能超过现有的细胞疗法。

陈思弟说，利用这些系统和发现，未来的研究可以在临床环境中测试新识别的代谢增强CAR -Ts细胞类型，以识别其它T细胞超级充能器（T cell super-chargers），并将基于细胞的免疫治疗扩展到不同类型的癌症，特别是实体肿瘤。

陈思弟教授隶属于耶鲁大学癌症中心（Yale Cancer Center）、耶鲁干细胞中心（Yale Stem Cell Center）、耶鲁大学生物医学数据科学中心（Yale Center for Biomedical Data Science）、系统生物学研究所（Systems Biology Institute）和耶鲁大学西校区癌症系统生物学中心（Center for Cancer Systems Biology at Yale’s West Campus）。

耶鲁大学的叶鲁鹏（Lupeng Ye音译）、乔纳森·帕克（Jonathan Park）、彭磊（Lei Peng音译）和杨全军（Quanjun Yang音译）是上述论文的共同第一作者。这项研究主要由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）和美国国防部（U.S. Department of Defense）资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Highlights

• Dead-guide RNA-based CRISPR activation screen identifies targets for CAR-T engineering

• PRODH2 gain of function reprograms proline metabolism in CD8⁺ T cells

• PRODH2 reshapes transcriptome, metabolome, and immune functions in CAR-T cells

• PRODH2 reprogramming enhances CAR-T cell therapy in both in vitro and in vivo settings

Summary

Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell-based immunotherapy for cancer and immunological diseases has made great strides, but it still faces multiple hurdles. Finding the right molecular targets to engineer T cells toward a desired function has broad implications for the armamentarium of T cell-centered therapies. Here, we developed a dead-guide RNA (dgRNA)-based CRISPR activation screen in primary CD8⁺ T cells and identified gain-of-function (GOF) targets for CAR-T engineering. Targeted knockin or overexpression of a lead target, PRODH2, enhanced CAR-T-based killing and in vivo efficacy in multiple cancer models. Transcriptomics and metabolomics in CAR-T cells revealed that augmenting PRODH2 expression reshaped broad and distinct gene expression and metabolic programs. Mitochondrial, metabolic, and immunological analyses showed that PRODH2 engineering enhances the metabolic and immune functions of CAR-T cells against cancer. Together, these findings provide a system for identification of GOF immune boosters and demonstrate PRODH2 as a target to enhance CAR-T efficacy.