路漫漫其修远兮分享 http://blog.sciencenet.cn/u/zhpd55 追求科学,勇于探索,苦海无涯,愿作小舟。

博文

设计的抗病毒蛋白可在实验中抑制SARS-CoV-2

已有 1600 次阅读 2020-9-11 16:22 |个人分类:新科技|系统分类:海外观察| 抗病毒剂, 计算机设计, 新冠病毒

设计的抗病毒蛋白可在实验中抑制SARS-CoV-2

诸平

image.png

据美国华盛顿大学医学院华盛顿大学健康科学University of Washington Health Sciences/UW Medicine202099日提供的消息,合成蛋白的计算机设计正在创造出有效、稳定的抗病毒剂,至少与单克隆抗体一样,能够阻止感染。

现已显示,计算机设计的微蛋白可以保护实验室培养的人类细胞免受SARS-CoV-2(冠状病毒,引起COVID-19)的侵害。领先的抗病毒候选物在保护作用上可与最著名的SARS-CoV-2单克隆抗体媲美。合成的抗病毒候选药物旨在通过干扰冠状病毒侵入细胞并进入细胞的机制来预防感染。该发现于202099日在《科学》(Science)杂志发表——Longxing Cao, Inna Goreshnik, Brian Coventry, James Brett Case, Lauren Miller, Lisa Kozodoy, Rita E. Chen, Lauren Carter, Alexandra C. Walls, Young-Jun Park, Eva-Maria Strauch, Lance Stewart, Michael S. Diamond, David Veesler, David Baker. De novo design of picomolar SARS-CoV-2 miniprotein inhibitorsScience, Sept. 9, 2020; DOI: 10.1126/science.abd99092020.08.03.234914v1.full.pdf

在实验中,名为LCB1的主要抗病毒候选物在保护作用上可与最著名的SARS-CoV-2中和抗体媲美。目前正在啮齿动物中评估LCB1

冠状病毒散布着所谓的穗状花序蛋白。它们锁在人体细胞上,使病毒能够侵入并感染细胞。干扰这种进入机制的药物的开发可能导致感染的治疗或预防。华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所(Institute for Protein Design, Washington University School of Medicine)的研究人员使用计算机来产生与SARS-CoV-2 Spike蛋白紧密结合并阻止其感染细胞的新蛋白。从20201月开始,在计算机上设计了超过200万个候选Spike结合蛋白。然后生产了超过11.8万种产品并在实验室中进行了测试。

蛋白质设计研究所的博士后研究人员曹龙兴(Longxing Cao音译)说:尽管仍需要进行广泛的临床测试,但我们相信,这些计算机生成的抗病毒药物中最好的是有前途的。他补充说:它们似乎至少与单克隆抗体一样能阻断SARS-CoV-2的感染,但更容易产生且稳定得多,有可能消除冷藏需求。

研究人员通过两种方法创建抗病毒蛋白。首先,将SARS-CoV-2与人细胞表面自然结合的ACE2受体片段整合到一系列小蛋白支架中。其二就是从头开始设计全合成的蛋白质。后一种方法产生了最有效的抗病毒药物,包括LCB1,按质量计算,其效力是迄今为止报道的最有效的单克隆抗体的6倍。

美国西雅图华盛顿大学医学院(University of Washington School of Medicine in Seattle)和圣·路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis)的科学家合作开展了这项工作。

华盛顿大学医学院(UW School of Medicine)生物化学教授、霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)研究员、蛋白质设计研究所所长、也是上述《科学》杂志发表的研究论文的通讯作者大卫·贝克(David Baker)说:我们成功地从头开始设计了高亲和力的抗病毒蛋白,这进一步证明了计算蛋白设计可用于创造有前途的候选药物。。在2019年,大卫·贝克就曾经在TED演讲中谈到了如何使用蛋白质设计来阻止病毒的问题。

为了确定新的抗病毒蛋白是否按预期附着在冠状病毒Spike蛋白上,研究小组使用冷冻电子显微镜(cryo-electron microscopy, cryo-EM)收集了两种分子相互作用的快照。这些实验是由华盛顿大学医学院生物化学助理教授大卫·维斯勒(David Veesler)和圣·路易斯华盛顿大学医学院传染病学系赫伯特·加斯尔教授(Herbert S. Gasser Professor in the Division of Infectious Diseases at Washington University School of Medicine in St. Louis))迈克尔·戴蒙德实验室的研究人员合作完成的。

蛋白质是在生命中维持细胞功能秩序的主要分子机制。由于其结构中蕴含着功能信息,因此准确解析结构信息可为生理、药物和生物材料开发提供基础生物学信息。而冷冻电子显微镜(cryo-EM)就是一种确定各种生物分子(包括蛋白质和蛋白质复合物)3D 结构信息的成熟方法。

抗病毒研究小组在其研究预印中写道:超稳定的微型结合剂(hyperstable minibinders)为新的SARS-CoV-2治疗剂提供了有希望的起点,并说明了计算蛋白设计的功能,可迅速产生潜在的候选药物来应对目前大流行的新冠肺炎疾病。更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

We used two approaches to design proteins with shape and chemical complementarity to the receptor binding domain (RBD) of SARS-CoV-2 Spike protein near the binding site for the human ACE2 receptor. Scaffolds were built around an ACE2 helix that interacts with the RBD, or de novo designed scaffolds were docked against the RBD to identify new binding modes. In both cases, designed sequences were optimized first in silico and then experimentally for target binding, folding and stability. Nine designs bound the RBD with affinities ranging from 100 pM to 10 nM, and blocked bona fide SARS-CoV-2 infection of Vero E6 cells with IC50 values ranging from 35 pM to 35 nM; the most potent of these — 56 and 64 residue hyperstable proteins made using the second approach — are roughly six times more potent on a per mass basis (IC50 ~ 0.23 ng/ml) than the best monoclonal antibodies reported thus far. Cryo-electron microscopy structures of the SARS-CoV-2 spike ectodomain trimer in complex with the two most potent minibinders show that the structures of the designs and their binding interactions with the RBD are nearly identical to the computational models, and that all three RBDs in a single Spike protein can be engaged simultaneously. These hyperstable minibinders provide promising starting points for new SARS-CoV-2 therapeutics, and illustrate the power of computational protein design for rapidly generating potential therapeutic candidates against pandemic threats. 



http://wap.sciencenet.cn/blog-212210-1250169.html

上一篇:细胞研究揭示衰老本质
下一篇:揭开导致严重COVID-19的原因之谜

0

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2020-10-28 02:43

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部