基因是编码我们生命的“生产说明书”

当书里的“章节”发生错误

是否必然导致疾病的发生？

今天，英国《自然》杂志刊登了来自浙江大学生命科学学院陈军教授、动物科学学院彭金荣教授课题组的发现：真核生物普遍存在一种“遗传补偿”机制，当某种基因突变发生时，生命体会启动一套程序提高其家族基因的工作效率，以弥补基因功能丢失带来的损失。

这是科学家第一次从分子机制层面解析“遗传补偿”效应，并称这是一种“奇妙的缓冲”，它在保留基因突变的同时延续了生命，为生命的多样性提供了遗传基础。这一发现解释了长期以来人们在基因研究中的困惑，并可能为一些遗传疾病治疗打开更为便捷有效的思路。

Nature评审专家说：这是一个具有潜在广泛意义的非凡故事。它为一个有趣的现象提供了一个机制基础，该机制让更加健康与强壮。引入无义突变可能是治疗存在补偿基因的遗传病的一种临床途径。

让我们跟随科学家一起去看看

面对基因的偶发错误

生命如何“止损”和“弥补”？

生命的“中心法则”告诉我们：遗传物质DNA首先转录为信使RNA（mRNA），mRNA再翻译为蛋白质。如果基因是生产说明书，那么蛋白质就是生产线上的产品，表型则是各种蛋白质执行各种功能后呈现的各种生命特征，比如身体长短，器官大小、皮肤颜色等。

科学家们常通过研究基因和表型之间对应关系，来探寻生老病死的奥秘。近年来，许多实验室都发现了一种令人困惑的现象：采用敲低（knockdown）和基因敲除（knockout）两种方法，产生的表型完全不一样。基因敲低是定向减少携带遗传信息的信使RNA，以减少蛋白质的合成；而基因敲除则是真正对DNA上特定的基因序列进行操作，让基因失去功能。

图：capn3a基因分别为正常、敲低、敲除的情况下，斑马鱼3.5天胚胎肝脏发育情况（深色点为肝脏）

2017年，陈军、彭金荣实验室在斑马鱼身上找到一种编码Capn3a蛋白酶的基因，它对肝脏的大小调节起着关键作用。“如果我们用基因敲低的方法减少Capn3a基因的表达的mRNA，斑马鱼的肝脏就比正常斑马鱼小。而我们把这个基因敲除，斑马鱼的肝脏发育反而是完全正常的。”陈军说，世界斑马鱼研究联盟的科学家们合作研究得出过数据：斑马鱼80%的基因都存在类似现象，即基因敲除之后，依然健康。

“敲除和敲低产生的表型不一样，几乎是我们研究斑马鱼基因功能的一个最大的障碍。”彭金荣说。

不仅是斑马鱼，研究拟南芥、小鼠，甚至人类基因的科学家也都发现了这一奇怪的现象。欧洲、非洲等地的大规模人类基因检测显示，许多人身上虽带有无义突变的基因，依然是健康人。无义突变是最为常见的突变类型之一，它类似基因敲除的操作，在正常的基因组序列中增加或丢失了几个碱基。这样一来，基因的功能会被终止，相关蛋白就“停产”了。

重要的蛋白“减产”会得病并不奇怪，奇怪的是，“停产”后怎么又健康了呢?

德国马普所心肺研究所的Didier Stainier是一位著名的斑马鱼科学家，2015，他在Nature发表文章提出“遗传补偿”概念，尝试解答这种普遍的困惑：基因丢失可以通过另一种基因来补充，失掉的那个基因的工作，由其他基因来“代劳”。

在Stainier进行的斑马鱼血管生长实验中，科学家探究了egfl7，一个调节血管长短的基因。当敲低egfl7基因的表达，斑马鱼的血管会多处出现断点，没法活到成年；而敲除egfl7基因，斑马鱼仍然能健康发育成年，拥有完好的血管网络。根据Didier Stainier的“遗传补偿”理论，敲除egfl7促进了其他基因的表达，补偿了这一损失。

“这种上调是怎么发生的？具有怎样特征的基因才会被上调？是基因、mRNA还是蛋白质层面的事？”马志鹏被“遗传补偿”现象背后的分子机制吸引住了，刚刚博士毕业的他，开始了一场充满好奇的探寻。

事实上，我们的基因是一本本总体稳定，局部“动荡”的说明书，每个细胞的DNA每天会遇到几乎一万次损伤威胁，有的来自于细胞分裂发生的错误以及正常细胞代谢产生的活性氧；也的有来自于外在因素，比如：紫外及离子辐射，化学诱变剂等。其中一些就会引发基因突变。但“生命是很智能的。它绝不轻易让突变成为危害。”马志鹏说。

当无义突变发生时，负责转录遗传信息的mRNA的编码也错了。已有的研究显示，细胞内有一套mRNA质量监控机制，不合格的mRNA产生一个提前终止密码子(无义突变mRNA)，将终止翻译过程。“这是一套有利的机制，”陈军说，如果将此突变的mRNA继续翻译出来，细胞将会产生一个比正常有功能蛋白短一些的蛋白，通常这样短蛋白不仅没有功能，反而会产生副作用，”

及时“止损”后剩下的问题是，无义突变 mRNA何去何从？之前的研究证明，错误的mRNA的将会被细胞内存在的NMD途径降解。“除了降解，应该还有一个分支去执行遗传补偿的功能。”陈军说。这里蕴含着遗传补偿机制的重要秘密。

课题组在接下来的研究中惊喜地发现，以前一个功能不明的Upf3a上游移码蛋白，正是参与遗传补偿的重要成员。它并不参与降解，有一项更酷的功能，是将一部分无义突变mRNA带去“认亲”，去提高其他家族基因的表达。所谓家族基因，就是基因序列相似，编码功能相近蛋白质的基因。

图：无义mRNA与Upf3a/COMPASS复合物共同激活遗传补偿效应

结合前人的研究，科学家们总结出无义突变mRNA介导的降解通路一共有两条分支：一部分无义突变mRNA被Upf3a蛋白引导到同源家族基因附近，去上调家族基因的活性，去执行“遗传补偿效应”；另一部分则被Upf3b带去降解。“生命把可利用的信息用到了极致。”陈军感叹说。科学家猜测，那段被带走的核酸序列，有可能是寻找同源家族基因的“模板”。进一步实验发现，当Upf3a把无义突变mRNA带到目的地后，可以与一个叫COMPASS的复合体结合，促进家族基因表达。

无义突变，或许因蛋白质的“停产”而得名。“但我们发现，无义突变mRNA并非一无用处，事实上它的转录、翻译、以及它的完整性对于‘遗传补偿效应’都是必需的。”彭金荣说。

为了验证“遗传补偿机制”的分子机制，课题组围绕两种基因，构建了六种不同类型的突变体。一个基因是之前提到的Capn3a基因，调节肝脏大小；另一个则是NID1基因，用来指导合成肌底膜蛋白。课题组通过基因敲除构建了NID1基因无义突变体，正如“遗传补偿机制”理论预测的那样，这个突变引发了NID1其他家族基因的上调，它们平时也是参与合成类似于基底膜的蛋白，但具体的蛋白种类有所差别。

家族基因的及时“补台”，让斑马鱼宝宝健康地活了下来。当科学家在敲除NID1基因的同时又敲除Upf3a，遗传补偿机制没有发生，无义突变在成鱼后第三天就露出了‘原形’，斑马鱼像得了“侏儒症”，身长比正常斑马鱼短三分之一。

陈军说，遗传补偿效应是生命的一种奇妙的“缓冲”机制。

“在基因进化的长河中，生命需要有一套机制，来保证突变个体的正常发育。突变保留下来，生命才能进化，而不是一突变就死了，这是生命的包容机制。说不定，将来在某种恶劣的环境下，这种保留下来的基因突变会成为一个进化优势。”陈军说，遗传补偿效应的机制为维持生命的多样性提供了基础。

遗传补偿效应分子机制的发现，为疾病治疗打开了一条全新的思路。我们知道，有一类基因突变被称为错义突变，它是指编码特定氨基酸的基因，突变为编码其他氨基酸的基因，有些错义突变会导致严重的遗传疾病。“当我们知道了遗传补偿机制的分子机制，在治疗某些遗传疾病时，我们或许可以在突变的基因上增加或敲掉几个碱基，即把错义突变转化为无义突变，终止错误氨基酸的合成，启动遗传补偿机制；或者模拟遗传补偿机制，通过转基因激活家族基因的表达弥补其功能。”这两个方法，都是要比目前已知的去修正基因要容易得多。

论文的第一作者是生命科学学院博士后马志鹏（左二）。通讯作者是浙江大学生命科学学院陈军教授（右一）、动物科学学院彭金荣教授。该研究得到了科技部重大研发计划和国家自然科学基金等基金的支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1057-y

PTC-bearing mRNA elicits a genetic compensation response via Upf3a and COMPASS components   

文 |  周炜

图 |  课题组  卢绍庆  网络

编 |  周炜

来源 | 浙大学术委员会