Pervasive cooperative mutational effects on multiple catalytic enzyme traits emerge via long-range conformational dynamics

来源：nature communications

IF：12.1

摘要：远程构象动力学提供了对实验室和自然进化的分子基础的见解。迄今为止，这些努力通常集中在有限的蛋白质家族和单一的酶特性上，很少关注蛋白质上位性和构象动力学之间的关系。在这里，我们报道了一种细胞色素P450单加氧酶的多参数适应性图谱，该酶是为类固醇的区域和立体选择性羟基化而设计的。我们开发了一个计算程序来自动量化所有可能的突变途径中的非累加效应，找到多种催化特征的普遍合作标志和数量上位性。通过使用量子力学和分子动力学模拟，我们表明这些效应是由环、螺旋和β链中的长程相互作用调节的，这些相互作用打开了底物进入通道，从而实现最佳催化。我们的工作强调了构象动力学在参与次级代谢的酶上位性中的重要性，并为P450s工程提供了见解。