丁文京
糖尿病和小肠细菌过度生长
2021-4-8 11:48
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糖尿病和小肠细菌过度生长

糖尿病是一种严重威胁人类健康的慢性疾病,给个人、家庭和社会带来日益沉重的负担。中国糖尿患者发病率已经位居世界首位。更为严重的是,中国的糖尿病正在快速呈现年轻化。目前,中国糖尿病的发展趋势很不乐观,随着人们的生活水平每天都在提高,糖尿病的发病率也在疯狂上升。我国糖尿病在诊断率只有30-40%。

根据国际糖尿病联盟最新的数据,2019年中国糖尿病患者数约为1.164亿人,65岁以上糖尿病患者达3550万,均为全球第一。据世界顶级医学期刊BMJ杂志的数据,2020年中国糖尿病患病人数将达到1.298亿,18岁及以上成人糖尿病患病率将高达12.8%,相较2000年的不足3%明显提高。中国科学家2013年在《美国医学会杂志(JAMA)》发布了题为《中国成人糖尿病流行与控制现状》文章,他们对我国31个省、直辖市及自治区的98,658名18岁及以上成人进行的流行病调查发现中国18岁及以上成人中约有1.139亿糖尿病患者及4.934亿糖尿病前期人群。

与西方国家相比,中国糖尿病蔓延速度快,相对早发,而且糖尿病的知晓率和治疗率都偏低。值得注意的是,糖尿病和糖尿病肾病死亡率在15~49岁年龄段的糖尿病患者中增加得更快。根据疾病控制和预防中心的数据统计显示:2010年糖尿病死亡率占2.8%;2013年糖尿病是引发死亡的第七大原因,最新研究表明由糖尿病及其并发症造成的死亡率占总死亡率的12%,仅次于心脏病、癌症。因此应重视糖尿病的预防和治疗。糖尿病已经成为是21世纪最迫切的公共卫生问题。

一、糖尿病的研究进展与纳美福糖尿病管理的理论基础

近年来由于对肠道微生态研究的快速发展以及对小肠细菌过度生长认识的提高,为理解糖尿病的发病机理和从新的角度治疗糖尿病带来希望。法国科学家Virally-Monod等人研究了有慢性腹泻的糖尿病患者小肠细菌过度生长的患病率和抗生素治疗的效果。其中43%的患者诊断有小肠细菌过度生长。小肠细菌过度生长患者在接受抗生素治疗后,75%的患者临床症状显著改善。

1、1型糖尿病和小肠细菌过度生长

1型糖尿病是一种以胰岛破坏为特征的自身免疫性疾病,由T细胞介导的胰岛β细胞分泌胰岛素的破坏引起。越来越多的人和动物模型不断揭示出,包括小肠细菌过度生长在内的肠道菌群失衡与1型糖尿病发病有密切关系。小肠细菌过度生长、肠漏、脂多糖等肠道细菌代谢产物可能是1型糖尿病触发因素。加拿大不列颠哥伦比亚大学的研究人员发表在世界顶级期刊《自然》上的一篇评论文章报道,微生物群的失衡与1型糖尿病的发病之间存在联系。有害细菌产生了一种免疫反应,进而刺激胰岛素产生细胞的破坏。肠道和胰腺在解剖学和生化上通过肠岛轴相连,肠岛轴是一个系统,在这个系统中,肠道产生的免疫和代谢信号有可能在胰腺中引起效应。肠道微生物群影响人的代谢、发育和免疫的许多方面。肠道微生物组分和功能的改变可能与胰腺自身免疫有关。Paun等人在“1型糖尿病患者对肠道菌群的免疫识别及反应”的研究中报告肠道微生物组分和功能与胰腺自身免疫有关。肠道微生物组分改变1型糖尿病之间存在联系。

2、2型糖尿病和小肠细菌过度生长

2型糖尿病是最常见的糖尿病类型,身体产生胰岛素抵抗,不能很好地利用胰岛素。过多的葡萄糖会留在血液中,没有足够的葡萄糖进入细胞提供能量。肥胖和2型糖尿病正迅速成为世界范围内的主要公共卫生问题。这种日益严重的大流行通常与其他流行疾病有关,如胰岛素抵抗、代谢综合征和心血管疾病,这些疾病状态可能与慢性低度炎症有关。近年来,2型糖尿病和肥胖在我国呈现发病率年轻化的趋势,儿童糖尿病的发病率也在逐年升高。有糖尿病家族史、超重或肥胖,都容易患上2型糖尿病。缺乏运动和某些健康问题,如高血压,也是2型糖尿病的危险因素。另外,怀孕时有糖尿病前期或妊娠期糖尿病,也更有可能患上2型糖尿病。2型糖尿病是由多种因素引起的,胰岛素抵抗,细胞不能有效地利用血糖,导致高血糖是2型糖尿病的典型表现。胰岛素抵抗是2型糖尿病的特点,也是葡萄糖不耐受、肥胖、血脂异常和非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、高血压、缺血性心脏病和癌症等多种疾病的风险因素。

3、脂多糖在1型和2型糖尿病中的作用

脂多糖是革兰氏阴性菌外膜的结构部分,是一种最有效的免疫刺激因子。小肠细菌过度生长的一个特点是革兰氏阴性杆菌产生大量的脂多糖和肠粘膜通透性增加,发生“代谢性内毒素血症”。 在系统回顾中文章“代谢性内毒素血症与糖尿病的系统评价”中,分析了糖尿病患者与健康人血清脂多糖和/或脂多糖结合蛋白浓度的研究。大多数研究观察到糖尿病患者的脂多糖和/或脂多糖结合蛋白浓度高于健康对照组。与非糖尿病患者相比,1型和2型糖尿病患者的平均空腹脂多糖分别为235.7%和66.4%。晚期并发症(如大蛋白尿)和疾病发作加重内毒素血症。越来越多的证据支持炎症过程与细胞因子的异常生成和炎症信号通路的激活在糖尿病这种代谢性疾病的发展中的作用。

美国科学家在综述性文章“肠道炎症在肥胖和胰岛素抵抗中的作用”一文中指出脂多糖导致的全身炎症可能是胰岛素抵抗发生的根源。脂多糖肠道革兰氏阴性杆菌细胞壁上的一个病原体相关分子模式,诱导促炎性细胞因子,是导致1型糖尿病易感性的重要因素,促进胰腺发生自身免疫反应,破坏胰岛。

小肠细菌过度生长导致的肠道炎症和全身炎症也是2型糖尿病和肥胖发生和发展的主要因素。肠道微生物群,特别是革兰氏阴性菌表面的内毒素或脂多糖向全身循环的转移被认为是炎症和肥胖的早期诱因。正常情况下,健康人的内毒素水平较低,当发生小肠细菌过度生长时脂多糖明显增加。高脂肪饮食和小肠细菌相互作用,促进小肠发生炎症变化,从而导致肥胖和胰岛素抵抗的发生或易感性。小肠细菌过度生长,发生肠道炎症,可以通过以下几个潜在机制引发或促进胰岛素抵抗或肥胖:

1)肠壁内的迷走神经传入神经元通过胆囊收缩素途径介导中枢神经系统进食中枢的饱腹感。肠道炎症本身可以局部作用于迷走神经传入神经元以改变其敏感性。

2)高脂饮食和小肠细菌及造成的肠道炎症也可能影响肠道内分泌细胞,这些细胞影响喂养、与肥胖或胰岛素合成和分泌相关的代谢途径,肠嗜铬细胞的炎症增加,降低肠道运动能力,有助于摄入营养素或脂肪,或可能介导饮食引起的特定微生物群的改变。小肠的早期炎症变化有利于肥胖和胰岛素抵抗。其机制可能包括上皮通透性的改变、细菌产物的移位、促炎细胞因子的上调、肠道内分泌细胞产生的激素和肠道间神经信号的调节影响食欲或饱腹感的大脑。

4、氧化应激与炎症标志物的关系

Malik等人报道氧化应激是糖尿病发生发展的另一个危险因素。炎症会影响肠道神经系统,从而导致运动障碍,从而夸大肠道细菌过度生长的发生,小肠细菌过度生长比例显著升高。根据病程与1型糖尿病的比较,病程≥5年时各参数的影响更为明显。他们比较阳性和阴性小肠细菌过度生长糖尿病患者氧化应激和炎症标志物的水平。2型糖尿病患者小肠细菌过度生长可引起氧化应激和炎症反应,有可能造成肠道进一步损伤。

5I型糖尿病时肠道甲烷增多

一些研究表明,在1型糖尿病患者,特别是合并自主神经病变的患者中,小肠细菌过度生长的患病率明显较高。意大利科学家在“1型糖尿病合并自主神经病变时的甲烷肠道生成和代谢控制不良”报道了他们对有自主性糖尿病神经病变的1型糖尿病患者小肠细菌过度生长和胃肠道甲烷生成与代谢控制和每日胰岛素需求的相关性的研究结果。这项研究首次表明甲烷的产生可能在代谢控制中起作用。糖化血红蛋白的增加似乎与肠道甲烷的产生有关,这一点在根除治疗后得到了显著改善。

6、幽门螺杆菌感染和糖尿病

幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性菌,主要定植于黏膜,感染了世界上一半以上的人口。He 等人在“幽门螺杆菌感染和糖尿病”一文中报道新出现的数据表明,幽门螺杆菌感染与2型糖尿病的发病率有密切关系。糖尿病的发病机制是复杂的,包括胰岛素抵抗、慢性炎症、胰腺β细胞功能障碍导致的胰岛素分泌不足、糖毒性和脂肪毒性。幽门螺杆菌感染与胰岛素抵抗的发病机制有关,人们对其在糖尿病中作用的认识不断提高,对于高危人群早期发现糖代谢紊乱和预防2型糖尿病具有重要意义。Rizzatti等人在“幽门螺杆菌与代谢相关疾病”一文中报道糖尿病、心血管疾病和肝脏脂肪变性都与幽门螺杆菌感染有关。这些疾病有许多共同的特点,它们常常重叠,因为它们代表了所谓的代谢综合征的表现。Mabeku等人进行的幽门螺杆菌感染是2型糖尿病的一个危险因素的研究发现高BMI、幽门螺杆菌感染单独或一起与糖尿病状态相关。充分了解幽门螺杆菌在糖尿病中的作用,对糖尿病的预后和治疗有帮助。Shi 等人在“HP和糖尿病”一文中报道有幽门螺杆菌感染的2型糖尿病患者发生蛋白尿的风险是非HP感染患者的2.00倍。Wang等人在综述文章“幽门螺杆菌感染与糖尿病并发症关系的meta分析”中报道在东方人和2型糖尿病患者中,幽门螺杆菌对肾病风险的影响更大。


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