脑源性神经营养因子和神经发生

脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一种参与中枢神经系统特别是海马神经发生和突触可塑性的神经营养因子。已知它们可影响神经元发育，增加突触可塑性，尤其是海马，并对应激诱导的损伤提供保护，参与了多种神经精神疾病的病理生理过程。脑源性神经营养因子的功能与情绪、压力耐受和记忆等认知功能有关。其Val66Met多态性（refSNP聚类报告：rs6265）是影响脑源性神经营养因子分泌的功能相关的单核苷酸多态性，与海马体积的差异有关。

Harrisberger等人发表了他们进行的神经精神疾病中脑源性神经营养因子-Val66Met多态性和海马体积的系统评价和meta分析报告。他们对rs6265单核苷酸多态性对伴有抑郁症、焦虑症、双相情感障碍或精神分裂症的神经精神病患者海马体积影响的影像遗传学研究结果进行系统的荟萃分析。在18个独立临床队列的总样本量包括1,695名患者。结果表明，在神经精神病患者中，左侧（Hedge's g=0.08，p=0.12）、右侧（g=0.07，p=0.22）或双侧（g=0.07，p=0.16）海马体积与脑源性神经营养因子rs6265无显著关联。没有证据表明发表偏倚或任何人口统计学、临床或方法学的调节作用。来自患者样本的Val/Val纯合子（g=0.32，p=0.004）和Met携带者（g=0.20，p=0.004）的海马体积均显著小于具有相同等位基因的健康对照样本。两种基因型之间这些效应的大小没有差异。meta分析提示脑源性神经营养因子多态性与海马体积无相关性。对于每种脑源性神经营养因子基因型，神经精神病患者的海马体积明显低于健康对照组。

人们越来越认识到细菌在塑造大脑发育和行为方面的重要性。青春期和成年早期是关键的发育时期，在这期间暴露于有害的环境因素会对大脑功能产生永久性的影响。这些环境因素包括肠道细菌的干扰，可能影响肠脑沟通，改变大脑发育的轨迹，以及增加对精神疾病的脆弱性。在这里，我们评估了断奶后肠道细菌耗竭对成年小鼠认知、社会和情绪行为以及肠脑轴功能障碍标志物的影响。动物研究表明，肠道微生物群可能影响脑内脑源性神经营养因子的表达。Desbonnet等人在“小鼠青春期早期肠道微生物群减少：对大脑和行为的影响”动物实验证明长期服用抗生素可减少。从断奶开始用抗生素联合治疗小鼠，并在成年期评估对行为和潜在肠-脑轴神经调节剂（色氨酸、单胺类和神经肽）以及脑源性神经营养因子表达的影响。抗生素治疗耗尽和重组肠道微生物组成的盲肠内容物和脾脏重量下降在成年期。从断奶开始，肠道微生物群的减少减少了焦虑，引起了认知缺陷，色氨酸代谢途径的动力学改变，并显著降低了成人大脑中脑源性神经营养因子、催产素和加压素的表达。由此表明，通过长期使用抗生素治疗，从断奶开始小鼠体内的微生物群减少会影响焦虑和认知行为以及肠脑沟通的关键神经调节剂，其方式与无菌小鼠相似。该模型可能代表了无菌小鼠在评估微生物群调节行为方面的一个更合适的选择。最后，这些数据表明，尽管在出生后早期存在正常的肠道微生物群，但断奶后肠道微生物群的丰度和多样性减少会影响成人的行为和微生物群-肠-脑轴的关键神经调节剂，这表明断奶后肠道-脑轴的失调可能是导致死亡的原因焦虑和认知障碍的发病机制。

一些证据表明脑源性神经营养因子在饮食行为的调节中起作用。因此，这种神经营养素的生理改变可能参与饮食失调的发病机制。在神经性厌食症中，急性病患者的脑源性神经营养因子水平降低，随着短期体重增加而增加。因此，可以假设，与饮食相关的微生物组学变化导致患者大脑中脑源性神经营养因子的不同阶段相关水平，这也可能影响认知功能（例如精神运动速度）。

Monteleone等人报告神经性厌食症和贪食症妇女的循环脑源性神经营养因子降低，而暴饮暴食症妇女的循环脑源性神经营养因子降低：与共病抑郁症、精神病理学和激素变量的关系。他们调查了神经性厌食症（AN）、神经性贪食症（BN）和暴饮暴食症（BED）患者的血清脑源性神经营养因子水平。与健康对照组相比，体重不足的神经性厌食症妇女和体重正常的神经性贪食症妇女的血清脑源性神经营养因子水平显著降低，而体重超重的卧床妇女则没有。循环中脑源性神经营养因子水平的变化不受共病抑郁症的影响。神经营养素浓度与精神病理、营养、人口统计学和激素变量之间无显著相关性。这些发现证明了营养不良的神经性厌食症或神经性贪食症患者血清脑源性神经营养因子水平的改变，而营养良好的卧床患者血清脑源性神经营养因子水平没有改变。由于脑源性神经营养因子似乎发挥饱腹效应，其减少可能代表了一种适应性变化，以抵消神经性厌食症和神经性贪食症个体摄入热量的减少。

Zwipp等人报道了体重不足、体重恢复和部分体重恢复女性神经性厌食症患者血清脑源性神经营养因子与认知功能的关系。他们调查了神经性厌食症患者在不同疾病阶段的脑源性神经营养因子水平及其与认知功能的关系。他们测定了72例急性体重不足的女性神经性厌食症患者（急性体重不足的女性神经性厌食症）、23例成功康复的女性神经性厌食症患者（成功康复的女性神经性厌食症患者）和52例健康对照妇女的血清脑源性神经营养因子。纵向上，30例急性体重不足的女性神经性厌食症患者在短期体重增加后重新评估。采用追踪试验研究脑源性神经营养因子水平与精神运动速度的关系。与急性体重不足的女性神经性厌食症患者相比，成功康复的女性神经性厌食症患者患者的脑源性神经营养因子血清浓度显著升高，并且随着短期体重增加而升高。在急性体重不足的女性神经性厌食症患者中，脑源性神经营养因子水平与精神运动速度呈负相关，而与健康对照妇女无关。脑源性神经营养因子水平较高的急性体重不足的女性神经性厌食症患者的终生体重指数也较低。他们的研究结果表明，脑卒中患者的血清脑源性神经营养因子水平随着疾病的阶段而变化。基于脑源性神经营养因子的多效性功能，这种神经营养素水平的变化可能具有不同的环境依赖性效应，其中之一可能是对急性体重不足患者认知功能的调节。

Möhle等人的研究表明，抗生素治疗后，小鼠海马中的神经发生减少，导致记忆功能受损，而摄入益生菌则完全恢复了神经发生和记忆功能。Ly6C（hi）单核细胞在抗生素诱导的肠道微生物群变化和成人海马神经发生之间提供了联系。用抗生素治疗成年小鼠可以减少海马神经发生和记忆保留。用正常肠道菌群重建并不能完全逆转神经发生的缺陷，除非小鼠也能接触到转轮或接受益生菌。与神经发生和记忆保持的增加平行，正常肠道菌群重组小鼠和补充益生菌的小鼠在大脑中的Ly6C（hi）单核细胞数量均高于抗生素治疗的小鼠。通过抗体缺失或使用敲除小鼠消除Ly6C（hi）单核细胞导致神经发生减少，而在抗生素治疗后过继转移Ly6C（hi）单核细胞挽救了神经发生。运动和益生菌对抗生素治疗小鼠的神经发生和行为缺陷的挽救部分是由Ly6C（hi）单核细胞介导的。