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抗CD3单抗防治糖尿病?

已有 1718 次阅读 2019-7-17 11:43 |系统分类:科普集锦

每逢听说应用某一种单克隆抗体(单抗)治疗人类疾病时,我的心总会咯噔一下,现在的第一个感觉是:能不用就不用。造成此种心理阴影的原因是,200697日,《新英格兰医学杂志》发表一项失败的1期临床研究结果(N Engl J Med 2006; 355: 1018-28)。在这项研究中,6名健康成年志愿者接受一次抗CD28单抗静脉注射90分钟后,全都于1216小时内出现肺部浸润和肺损伤、肾功能衰竭、弥漫性血管内凝血等危重状态,并于24小时内出现严重的淋巴细胞和单核细胞缺如。

CD28分子表达在T细胞的表面,其相应的配体是表达在抗原提呈细胞表面的CD80CD86分子。理论上说,调节CD28分子能够影响T细胞在体内被激活,起到抑制免疫反应的作用,理应能够治疗免疫相关性疾病或恶性肿瘤。很遗憾,抗CD28单抗不但不能起到这样的作用,反而带来灾难性的效果。因此之故,当我看到《新英格兰医学杂志》201969日发表应用抗CD3单抗防治1型糖尿病的论文时(N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1902226),感到煞是神奇。

1型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病,由于产生胰岛素的β细胞遭受破坏,导致罹患该病的患者必须依赖于外源性胰岛素。研究人员设计了一项随机、安慰剂对照、双盲的2期临床试验以探讨抗CD3单抗潜在的疗效。受试者为1型糖尿病患者的亲属,他们都还没有糖尿病,但出现糖尿病的风险极高。这些受试者随机接受2周的抗CD3单抗或安慰剂注射,随访以口服葡萄糖耐量试验来确定糖代谢的状况。

共有76名受试者(其中55≤18岁)参与了研究,接其中44名纳入抗CD3单抗治疗组,32名纳入安慰剂组。结果显示:1. 治疗组有19例(43%)诊断出1型糖尿病,对照组则有有23例(72%);前者年诊断率为14.9%,后者为35.9%2. 治疗组诊断1型糖尿病的中位时间为48.4个月,对照组为24.4个月。3. 与对照组相比,治疗组诊断1型糖尿病的风险比为0.4195%置信区间,0.220.78P = 0.006)。总而言之,该研究的结果直接说明,使用抗CD3单抗进行为期2周的疗程,能延迟高风险者的表现出临床1型糖尿病的时间。

CD3T细胞特异性的标志分子,应用封闭型抗CD3单抗完全剔除体内的T细胞,对于任何一种疾病来说显然都是行不通的。上述研究使用的是Fc受体非结合抗CD3单抗,影响的只是TIGIT+KLRG1+CD8+ T细胞,所以没有引来严重的全身反应。

该研究结果支持了1型糖尿病是一种由T细胞介导的慢性疾病的观点,同时也说明在糖尿病症状之前进行免疫调节是很有前景的干预手段。至于已经发生1型糖尿病的患者,应用抗CD3单抗治疗是否也有疗效,确实值得进一步研究,说不定能减少对外源性胰岛素的依赖程度。

随后申明,糖尿病不属于我的专业范畴,之所以撰写本篇小文,完全是读书之后有感而发的笔记。



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2 郑永军 黄仁勇

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